Terapia di supporto in neuro-oncologia

La gestione medica dei tumori cerebrali maligni, in particolare dei gliomi maligni, è orientata alla palliazione a causa dei brevi tempi di sopravvivenza e della morbilità che li accompagna. L’edema cerebrale vasogenico viene trattato con corticosteroidi; il desametasone è la sostanza terapeutica standard. Il desametasone viene solitamente prescritto troppo spesso, per troppo tempo e in dosi troppo elevate. La dose minima efficace deve essere titolata in consultazione con il paziente e i familiari. La terapia anticonvulsivante profilattica in assenza di crisi epilettiche non è indicata. Gli aspetti importanti della fase terminale devono comunque essere discussi con tutte le parti coinvolte nella fase di comunicazione preservata e registrati con un testamento biologico.

I tumori cerebrali del SNC si dividono in gliomi di basso grado (grado WHO I-II) e di grado superiore (grado WHO III-IV). Questi includono gli astrocitomi, gli oligodendrogliomi e le loro forme miste e, molto meno frequentemente, gli ependimomi e altre varianti [1].

I gliomi maligni sono caratterizzati da una rapida crescita del tumore e dalla presenza di necrosi. Questi si verificano quando l’apporto vascolare al tumore non può più essere garantito. In risposta alla carenza, le citochine vascolari e i fattori di crescita (compreso il fattore di crescita endoteliale vascolare, VEGF) sono prodotti sia dalle cellule neoplastiche che da quelle dell’ospite per ripristinare l’omeostasi tissutale [2]. I vasi di alimentazione del tumore in rapida crescita sono immaturi e permeabili. Di conseguenza, si sviluppano emorragie nel tumore e l’edema cerebrale vasogenico peritumorale è comune. Oltre alla distruzione delle cellule nervose e del tessuto di supporto da parte dell’infiltrazione maligna, l’edema cerebrale è un fattore importante nella morbilità e nella mortalità dei gliomi.

In modo caratteristico, le cellule maligne ottengono l’energia attraverso la glicolisi anaerobica [3]. Il lattato prodotto acidifica l’ambiente circostante, in modo che gli agenti chemioterapici, gli anticonvulsivanti e altri farmaci possano penetrare poco nelle regioni tumorali. La formazione aggiuntiva di neurotrasmettitori eccitatori come il glutammato interferisce con la funzione delle cellule nervose nella regione peritumorale e provoca sintomi neurologici e crisi epilettiche [4].

Iniziare le cure palliative il più presto possibile.

Negli ultimi anni sono stati fatti progressi nella terapia iniziale multimodale, che consiste nella massima resezione possibile, nella radiochemioterapia post-operatoria e nella terapia sistemica di mantenimento e di recidiva. Tuttavia, la gestione medica, soprattutto per i gliomi maligni, è orientata alla palliazione a causa dei brevi tempi di sopravvivenza e della morbilità che li accompagna. Pertanto, i principi medicinali e non medicinali delle cure palliative dovrebbero essere integrati nel concetto terapeutico in una fase iniziale [5]. L’obiettivo degli sforzi terapeutici deve essere quello di preservare il più possibile la qualità della vita e l’autonomia del paziente. Questo include la profilassi e il trattamento della cosiddetta tossicità terapeutica e associata al glioma.

Di seguito, il trattamento farmacologico dell’edema cerebrale e delle crisi epilettiche, nonché la gestione dei disturbi della coagulazione nei tumori cerebrali sono presentati da un punto di vista pragmatico.

Edema cerebrale perifocale

L’edema cerebrale vasogenico non è specifico come reazione del SNC a un processo intracerebrale in crescita e si verifica sia nei processi maligni (gliomi, metastasi cerebrali) che nelle infiammazioni (ascessi, malattie autoimmuni). Soprattutto nei gliomi maligni, la rottura della barriera emato-encefalica è dovuta alla rapida crescita dei vasi tumorali immaturi [2]. Questo è il prerequisito anatomico per la fuoriuscita del mezzo di contrasto applicato per via endovenosa nel tumore cerebrale. La crescita del tumore e l’edema vasogenico aumentano inizialmente la pressione intracranica localizzata, spostando la materia cerebrale circostante e causando sintomi neurologici focali. Se la pressione intracranica aumenta, si sviluppa uno spostamento della linea mediana e/o uno spostamento dei lobi temporali attraverso il tentorio verso la parte caudale, potenzialmente letale (erniazione transtemporale). (Fig.1). L’aumento della pressione può essere compensato solo riducendo il volume del sangue intravascolare, inizialmente quello venoso, ma in seguito anche quello arterioso e il liquido cerebrospinale, fino all’esaurimento delle riserve fisiologiche. La congestione del deflusso venoso e l’emorragia, la sottoperfusione arteriosa e i disturbi della circolazione del liquido cerebrospinale aggravano a loro volta il processo patologico.
 

L’edema cerebrale peritumorale svolge un ruolo importante sia nella diagnosi iniziale che nel decorso della malattia tumorale cerebrale. Spesso, i disturbi neurologici iniziali sono innescati solo dall’edema cerebrale vasogenico e sono rapidamente reversibili (entro 24 ore) con la somministrazione di corticosteroidi [6]. Gli steroidi sono utilizzati come agente diagnostico-terapeutico per distinguere un disturbo funzionale (legato alla pressione) da un danno strutturale (infiltrazione, distruzione). Questo aiuta nella valutazione del rischio-beneficio di un intervento neurochirurgico, soprattutto nella situazione di recidiva. Nella fase terminale della malattia tumorale cerebrale, l’aumento della pressione intracranica porta a una crescente opacità e infine alla morte del paziente. Questo processo di morte è prevalentemente pacifico [7].

Gestione dell’edema cerebrale vasogenico

A differenza dell’edema cerebrale citotossico, che di solito è causato dall’ipossia, l’edema cerebrale vasogenico viene trattato con i corticosteroidi. Il desametasone è ampiamente utilizzato come sostanza terapeutica standard nella pratica clinica quotidiana. Ha una lunga emivita biologica, può essere somministrato per via orale e endovenosa e fornisce un rapido sollievo dai sintomi. L’effetto si esplica attraverso la modulazione dell’espressione del VEGF, gli effetti antinfiammatori e l’inibizione della cascata dell’acido arachidonico [8]. Tuttavia, con la terapia a lungo termine, si devono prevedere notevoli effetti collaterali, ad esempio miopatia steroidea prossimale invalidante, iperglicemia, ipalbuminemia, disturbi elettrolitici, immunosoppressione, disturbi psichiatrici, osteoporosi ed emorragie cutanee [8]. Pertanto, un’attenta gestione di questo farmaco nel trattamento del tumore cerebrale è fondamentale per non mettere sostanzialmente in pericolo lo stato di salute del paziente attraverso interventi iatrogeni(tab. 1).

La nostra esperienza dimostra che il desametasone viene prescritto troppo spesso, per troppo tempo e in dosi troppo elevate. Raccomandiamo di titolare la dose minima efficace in consultazione con il paziente e i familiari, anche a rischio di un temporaneo peggioramento dei disturbi neurologici (tab. 2 e 3). A causa della lunga emivita biologica, non esiste un argomento razionale per somministrare il desametasone più volte al giorno. È sufficiente una singola dose al mattino. La somministrazione mattutina è meglio tollerata (disturbi del sonno, delirio notturno), riflette il rilascio fisiologico di corticosteroidi endogeni e aumenta l’aderenza al farmaco. Gli steroidi lipofili hanno un potenziale di interazione critico con i chemioterapici, gli anticonvulsivanti e gli anticoagulanti che viene considerato troppo raramente.

Attacchi epilettici

Nel 20-40% dei pazienti con tumore cerebrale, le crisi epilettiche portano alla diagnosi di una massa intracranica. Un terzo di tutti i pazienti con tumore cerebrale soffre di epilessia strutturale, per cui i gliomi di basso grado e i tumori neurogenici (ad esempio, i gangliogliomi) sono più epilettogeni dei gliomi maligni o delle metastasi [9]. Tuttavia, la terapia anticonvulsivante profilattica non è indicata [10].

Le crisi epilettiche influiscono sulla qualità della vita a causa dell’aumento della probabilità che le crisi si verifichino inaspettatamente, nonostante un’adeguata terapia anticonvulsivante. Questo ha conseguenze sull’autonomia del paziente (paura delle crisi), limita la mobilità (divieto di guida) e può portare a lesioni dovute a cadute. In questa situazione è importante educare le persone colpite, per contrastare la paura, di solito esagerata, delle crisi epilettiche. L’assunzione regolare di anticonvulsivanti in dosi terapeutiche, la selezione del preparato ottimale per la terapia differenziale e l’osservanza delle controindicazioni e delle interazioni (www.cancerdrugs.ch) sono importanti fattori determinanti della terapia [10]. Una terapia differenziale per l’uso di anticonvulsivanti si trova nella tabella 4. Evitare i fattori che provocano le convulsioni, come la privazione del sonno o il consumo eccessivo di alcol, nonché una buona aderenza ai farmaci, fa parte di questo processo da parte del paziente. Devono essere evitati i farmaci che abbassano la soglia delle crisi (ad esempio, bupropione, clozapina e antibiotici beta-lattamici) e l’iperglicemia eccessiva.

L’educazione sulle crisi epilettiche, solitamente autolimitanti, e la prescrizione di anticonvulsivanti di emergenza ad azione rapida (Rivotril, Lorazepam, Dormicum) contribuiscono all’autonomia del paziente e alla riduzione dell’ansia. Altrettanto importanti sono le istruzioni su cosa fare in caso di crisi epilettica (piano di trattamento, elenco telefonico) e quali attività devono essere evitate (arrampicarsi sugli alberi, salire sulle scale, fare il bagno da soli, cambiare i bambini su un fasciatoio anziché sul pavimento). Non tutte le crisi epilettiche richiedono una visita al pronto soccorso, dove il paziente deve attendere a lungo e dove vengono ordinate immagini non necessarie. Spesso, un consulto telefonico con il medico di famiglia o con un medico del servizio neurologico è sufficiente per gestire la situazione acuta. Tuttavia, le crisi insolite, la lunga durata delle crisi, l’incoscienza prolungata o l’agitazione postictale devono giustificare un consulto medico, per non trascurare l’emorragia tumorale, la progressione del tumore o i disturbi metabolici (ipoglicemia, squilibri elettrolitici).

Disturbi della coagulazione

Il rischio di tromboembolia venosa post-operatoria nei pazienti con tumore cerebrale nel primo anno è cumulativamente del 30% [11]. I fattori di rischio sono i tumori cerebrali maligni, l’età avanzata, l’emiparesi, l’ampio volume del tumore e la resezione parziale del tumore. Come effetto paraneoplastico a distanza, i gliomi maligni secernono sostanze vasoattive (VEGF, fattore tissutale) che innescano disturbi della coagulazione come trombosi ed embolia polmonare [12]. Nella valutazione del rischio, la profilassi e il trattamento degli eventi tromboembolici non sono limitati a causa del basso rischio di emorragia intracerebrale (circa il 2%) [13]. Dal punto di vista terapeutico, nella fase immediatamente post-operatoria si utilizzano calze compressive ed eparine a basso peso molecolare. Se viene rilevato un tromboembolismo venoso, l’anticoagulazione parenterale o orale è indicata anche nei pazienti con tumore cerebrale [11]. Questo vale anche per i pazienti in terapia anti-angiogenica con bevacizumab [14].

Problemi speciali alla fine della vita

I pazienti con tumori cerebrali si distinguono da altri pazienti con tumore nella fase di fine vita per la comparsa di sintomi neurologici specifici [15]. Questi includono problemi di deglutizione, alterazione della coscienza, deficit neurologici progressivi, incontinenza e mal di testa.

In particolare, la comunicazione compromessa e i disturbi neurocognitivi interferiscono con l’autonomia alla fine della vita e spingono i concetti generali delle cure palliative, che spesso si basano sull’espressione attiva della volontà, ai loro limiti. Pertanto, gli aspetti importanti della fase terminale devono comunque essere discussi con tutte le parti coinvolte nella fase di comunicazione ricevuta e registrati con un testamento biologico. Questi aspetti comprendono le decisioni mediche, come l’alimentazione artificiale rispetto al digiuno per la morte, le misure di rianimazione, la terapia del dolore e la sedazione, nonché le esigenze spirituali, il luogo di morte, le disposizioni per il funerale e l’organizzazione delle cure palliative [5,16,17].

In caso di perdita di coscienza, si deve considerare criticamente il senso di una terapia farmacologica continua attraverso l’applicazione di fluidi, corticosteroidi, anticonvulsivanti e profilassi della trombosi sotto l’aspetto del prolungamento della sofferenza [7].

Letteratura:

1. Louis DN, et al: La classificazione OMS 2007 dei tumori del sistema nervoso centrale. Acta Neuropathol 2007; 114: 97-109.
2. Wick W, et al: Stato attuale e direzioni future della terapia anti-angiogenica per i gliomi. Neuro Oncol 2016; 18: 315-328.
3. Woolf EC, Scheck AC: La dieta chetogenica per il trattamento del glioma maligno. J Lipid Res 2015; 56: 5-10.
4. Hundsberger T, et al: Complicazioni neurologiche nei pazienti oncologici. Praxis 2014; 103: 1009-1016.
5. Pace A, et al.: Assistenza di supporto in neurooncologia. Curr Opin Oncol 2010; 22: 621-626.
6. Wolfson AH, et al: Il ruolo degli steroidi nella gestione del carcinoma metastatico al cervello. Uno studio pilota prospettico. Am J Clin Oncol 1994; 17: 234-238.
7. Bausewein C, et al.: Come muoiono i pazienti con tumori cerebrali primari? Palliat Med 2003; 17: 558-559.
8. Roth P, et al: Edema associato al tumore nei pazienti con cancro al cervello: patogenesi e gestione. Expert Rev Anticancer Ther 2013; 13: 1319-1325.
9. van Breemen MS, et al: Epilessia nei pazienti con tumori cerebrali: epidemiologia, meccanismi e gestione. Lancet Neurol 2007; 6: 421-430.
10. Rossetti AO, Stupp R: Correlazione tra l’uso di anticonvulsivanti che inducono l’enzima e l’esito dei pazienti con glioblastoma. Neurologia 2010; 74: 1329-1330.
11. Perry JR, et al: Studio di Fase II di temozolomide ad alta intensità di dose continua nel glioma maligno ricorrente: studio RESCUE. J Clin Oncol 2010; 28: 2051-2057.
12. Jenkins EO, et al: Tromboembolismo venoso nei gliomi maligni. J of Thrombosis and Haemostasis 2010; 8: 221-227.
13. Pan E, et al: Studio retrospettivo degli eventi tromboembolici venosi ed emorragici intracerebrali nei pazienti con glioblastoma. Ricerca anticancro 2009; 29: 4309-4313.
14. Nghiemphu PL, et al: Bevacizumab e chemioterapia per il glioblastoma ricorrente: un’esperienza di una singola istituzione. Neurologia 2009; 72: 1217-1222.
15. Sizoo EM, et al: Sintomi e problemi nella fase di fine vita dei pazienti con glioma di alto grado. Neuro Oncol 2010; 12: 1162-1166.
16. Koekkoek JA, et al: Sintomi e gestione dei farmaci nella fase di fine vita dei pazienti con glioma di alto grado. J Neurooncol 2014; 120: 589-595.
17. Pace A, et al: Problemi di fine vita nei pazienti con tumore cerebrale. J Neurooncol 2009; 91: 39-43.
18. Kaal EC, Vecht CJ: La gestione dell’edema cerebrale nei tumori cerebrali. Curr Opin Oncol 2004; 16(6): 593-600.

InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2016; 14(4): 22-28