Terapia locoregionale dell’ascella: una panoramica delle raccomandazioni attuali

La dissezione ascellare svolge un ruolo importante nella terapia del carcinoma mammario. Può ridurre il tasso di recidive locali e consente una stadiazione accurata, ma è anche associato a effetti indesiderati. Con l’aumento dell’uso della radioterapia, i progressi tecnico-chirurgici e lo spostamento verso un’indicazione più restrittiva, molto è accaduto negli ultimi anni – e altri cambiamenti sono dietro l’angolo.

La dissezione ascellare svolge un ruolo importante nella terapia del carcinoma mammario. Può ridurre il tasso di recidive locali e consente una stadiazione accurata, ma è anche associato a effetti indesiderati. In particolare, esiste un rischio significativo di sviluppare un linfedema o una limitazione del movimento della spalla. Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici è quindi indispensabile. Con l’aumento dell’uso della radioterapia, i progressi tecnico-chirurgici e lo spostamento verso un’indicazione più restrittiva, molto è accaduto negli ultimi anni – e altri cambiamenti sono dietro l’angolo.

Uno sguardo al passato

Mentre la dissezione ascellare era lo standard di cura per tutte le pazienti con tumore al seno fino al 1990, da allora c’è stata una marcata riduzione della terapia locoregionale. L’introduzione della biopsia del linfonodo sentinella negli anni ’90 si è rivelata una pietra miliare in questo senso. Oggi, la dissezione ascellare è ancora raccomandata per i pazienti che mostrano clinicamente un coinvolgimento linfonodale (cN+) e si sottopongono a un intervento chirurgico primario o per i pazienti con remissione incompleta delle metastasi linfonodali sotto chemioterapia neoadiuvante. Ulteriori indicazioni per la dissezione ascellare sono uno stadio tumorale localmente avanzato o linfonodi sentinella colpiti in caso di mastectomia, se non viene effettuata una radioterapia dell’ascella come adiuvante.

Questo corso potrebbe continuare nel prossimo futuro. Tra l’altro, questo solleva la questione se si possa rinunciare alla stadiazione chirurgica con linfonodi sentinella in caso di stadio clinico N0. Gli studi in corso stanno anche esaminando un’indicazione ancora più ristretta per la dissezione ascellare nel tumore al seno positivo ai linfonodi. Per esempio, si può rinunciare alla dissezione dopo la chemioterapia neoadiuvante anche in caso di tumore residuo?

La terapia giusta per il paziente giusto

Alla luce di questi sviluppi, la selezione delle pazienti è al centro della gestione locoregionale ottimale del carcinoma mammario. I dati a lungo termine di grandi studi dimostrano in modo impressionante che la chirurgia dell’ascella in caso di linfonodo sentinella positivo previene solo poche recidive. Ad esempio, sia nello studio IBCSG 23-01 che nello studio ACOSOG Z0011, sono stati osservati tassi di recidiva ascellare inferiori all’1% a dieci anni nelle pazienti con cancro al seno con stato positivo del linfonodo sentinella, quando è stata eseguita la dissezione ascellare. A meno del 2%, i tassi di recidiva erano solo leggermente superiori senza un ulteriore trattamento locale dell’ascella [1,2]. Un linfonodo sentinella positivo da solo, quindi, non è affatto sufficiente per la decisione di una terapia locoregionale e la selezione dei candidati idonei deve essere più differenziata (panoramica 1) .

Con i progressi tecnici della radioterapia, ora può essere classificata come simile in termini di efficacia all’intervento chirurgico, almeno nel contesto senza pre-trattamento sistemico [3]. Nello studio EORTC AMAROS, che ha incluso 1425 pazienti con tumore al seno con reperti sentinella positivi, il tasso di recidiva ascellare a dieci anni era dello 0,9% dopo la dissezione, rispetto all’1,8% dopo la radioterapia [3]. Anche se non è stato possibile dimostrare statisticamente l’equivalenza dei due metodi, queste cifre dimostrano l’efficacia clinicamente elevata della radioterapia. Se è necessario un ulteriore trattamento dell’ascella, si possono utilizzare entrambi i metodi – radiazione o chirurgia – a seconda della situazione iniziale individuale.

La malattia residua dopo la chemioterapia neoadiuvante è un caso particolare a questo proposito. Se la persistenza del coinvolgimento linfonodale viene rilevata dall’esame del linfonodo sentinella, non è ancora chiaro se la radioterapia dell’ascella sia sufficiente. Questa domanda è attualmente oggetto di indagine nello studio Alliance A011202, con i primi risultati attesi tra qualche anno (NCT01901094). Non randomizzati, ma non meno interessanti, sono i risultati di un’analisi attuale del mondo reale, che mostra che la radioterapia dell’ascella da sola, dopo la biopsia del linfonodo sentinella, viene già utilizzata al posto della dissezione ascellare per i tumori resistenti alla chemioterapia [4]. Questo con una sopravvivenza globale a 5 anni del 71% dopo la radioterapia rispetto al 77% dopo la dissezione ascellare e la radioterapia. Nell’analisi, la chirurgia linfonodale è risultata statisticamente superiore alla sola radioterapia. Solo nei sottogruppi con tumori luminali A o B con un solo linfonodo interessato, le due procedure hanno ottenuto le stesse prestazioni. A causa del disegno dello studio, i risultati devono essere interpretati con cautela, ma mettono in guardia dall’abbandonare con troppa leggerezza la dissezione ascellare nei casi resistenti alla chemioterapia.

Focus sui tumori cN+

L’interessamento clinico dei linfonodi è ora considerato una chiara indicazione per la dissezione ascellare. Ma la decisione di operare è davvero così netta, o si può rinunciare al trattamento locoregionale, compresa la stadiazione chirurgica, anche nei pazienti cN+ in determinate condizioni? Questa domanda preoccupa gli oncologi e i chirurghi da tempo. Una recente meta-analisi, che ha incluso 13 studi con un totale di 2380 pazienti, ha esaminato la possibilità di bypassare la rimozione del linfonodo sentinella dopo la terapia sistemica neoadiuvante, utilizzando metodi di imaging [5]. Purtroppo, né l’ecografia o la risonanza magnetica, né la PET-CT sembrano essere in grado di valutare in modo affidabile la risposta ascellare al trattamento sistemico. Mentre la sensibilità dell’ecografia era del 65% e quella della risonanza magnetica del 60%, la PET-CT si è comportata ancora peggio, con una sensibilità di solo il 38%. Quindi, in questa fase, l’esame patologico della via di drenaggio linfatico è ancora necessario per prendere importanti decisioni terapeutiche.

Attraverso l’esame del linfonodo sentinella, a differenza della diagnostica per immagini, è possibile stabilire in modo affidabile se le metastasi linfonodali ascellari hanno risposto alla terapia neoadiuvante e quindi, molto probabilmente, non è necessaria una dissezione. Per evitare risultati falsi negativi, è importante che vengano analizzati almeno tre linfonodi e che vengano utilizzati traccianti doppi [6]. Esistono già altri metodi che possono essere utilizzati per aumentare ulteriormente la sensibilità dell’esame dei linfonodi dopo la terapia sistemica. A questo punto, vale la pena menzionare il MARI ( M arking il A linfonodo xillare con R adioattivo I semi di odina)e la dissezione ascellare mirata (TAD). Entrambi si basano sulla marcatura dei linfonodi con metastasi confermate dalla biopsia. Mentre nella procedura MARI solo il linfonodo marcato viene asportato selettivamente ed esaminato dopo la terapia sistemica neoadiuvante, nella procedura TAD viene eseguita anche una biopsia del linfonodo sentinella [7,8]. Sebbene l’uso di questi metodi non sia ancora ampiamente consolidato, negli studi il tasso di risultati falsi negativi è stato ridotto al 7% dalla procedura MARI e al 2-4% dalla TAD [6]. Nello studio clinico prospettico SenTa, a cui hanno partecipato 50 centri tedeschi, questi risultati sono stati ampiamente confermati [9]. Tuttavia, è stato dimostrato che la clip di marcatura è stata identificata e rimossa correttamente solo in poco meno dell’87% dei casi. Questo potrebbe avere conseguenze spiacevoli, non solo per il paziente. Dopotutto, nessun medico vuole lasciarsi alle spalle un linfonodo che è stato colpito dal cancro e che è addirittura segnato.

L’esame dei linfonodi sentinella dopo la terapia sistemica neoadiuvante è oggi utilizzato nella pratica clinica quotidiana. La domanda a cui rispondere qui è se sia giustificabile rinunciare alla dissezione ascellare in caso di stato linfonodale negativo e tumori inizialmente linfonodo-positivi. Infatti, dati recenti suggeriscono che la dissezione in questo caso non conferisce un beneficio in termini di sopravvivenza, né il tasso di recidiva ascellare è più alto senza dissezione ascellare [10,11]. Anche se si stanno facendo sempre più ricerche per chiarire questa domanda, al momento non è possibile fare una dichiarazione chiara. Troppi fattori – ad esempio, l’importanza della radioterapia locale – rimangono poco chiari. Nel complesso, l’influenza della radiazione sembra essere sempre più importante e quella dei risultati falsi negativi dell’esame del linfonodo sentinella sorprendentemente piccola. Ci sono quindi molti elementi che suggeriscono che l’indicazione alla dissezione ascellare potrebbe diventare ancora più ristretta nel prossimo futuro.

cN0: il ruolo del linfonodo sentinella

Il trattamento dei carcinomi mammari nello stadio cN0 potrebbe presto fare a meno della chirurgia dell’ascella. Diversi studi condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che il trattamento locoregionale nei casi cN0 con uno o due linfonodi positivi nell’esame sentinella non ha alcun effetto sulla sopravvivenza complessiva o sul tasso di recidiva locale [3,12–14]. Oggi c’è un consenso sul fatto che si può rinunciare a qualsiasi intervento chirurgico sull’ascella se sono soddisfatte alcune condizioni (panoramica 2) . Tuttavia, l’importanza della biopsia del linfonodo sentinella per la scelta della terapia non deve essere sottovalutata. Questo perché le decisioni relative ai trattamenti adiuvanti del cancro al seno si basano spesso sullo stato istologico dei linfonodi. Quanto sia effettivamente importante questo ruolo e se esistano alternative meno invasive per una stadiazione affidabile è attualmente oggetto di una vivace ricerca. C’è anche la questione se la conoscenza della biologia del tumore o dei biomarcatori sia sufficiente per prendere ulteriori decisioni sul trattamento.

Operare, ma come?

Se c’è un’indicazione per la dissezione ascellare, la questione della procedura esatta si pone sempre di più con l’avvento di nuove procedure. Gli approcci personalizzati mirano a ridurre la morbilità associata al trattamento e ad aumentare l’efficienza. Lo studio TAXIS di fase III è attualmente in corso per valutare il concetto clinico della Tailored Axillary Surgery (TAS). Durante questa procedura, vengono rimossi i reperti palpabili e i linfonodi sentinella. Opzionalmente, può essere eseguita anche un’estirpazione della metastasi linfonodale evidenziata dalla diagnostica per immagini. Segue la radioterapia regionale. Rispetto alla dissezione ascellare, la procedura di chirurgia ascellare focalizzata è meno invasiva. Il suo scopo è quello di ridurre selettivamente l’infestazione tumorale, in modo che la malattia possa essere combattuta efficacemente con le radiazioni dopo l’intervento chirurgico. In uno studio di fattibilità già completato, la TAS ha rimosso una media di cinque linfonodi, mentre la dissezione ascellare ha rimosso una media di 14 linfonodi aggiuntivi. Resta da vedere se la chirurgia ascellare focalizzata possa affermarsi come opzione meno radicale e competere con la dissezione ascellare in termini di efficacia. Una prima analisi dei dati è prevista per il 2030.

Messaggi da portare a casa

• L’indicazione per la terapia locoregionale dell’ascella sta attualmente cambiando. Ci sono chiare tendenze verso interventi chirurgici meno radicali. Questo vale con o senza coinvolgimento linfonodale clinicamente visibile.
• Un prerequisito per il miglior trattamento possibile è la selezione adeguata dei pazienti. Un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici è essenziale per ottenere un controllo ottimale del tumore, da un lato, e per ridurre al minimo la morbilità associata alla terapia, dall’altro.
• Il ruolo della radioterapia per la gestione locoregionale dipende dal rispettivo stadio tumorale e attualmente non è del tutto chiarito.
• Ci sono prove che la dissezione ascellare può essere superiore alla radioterapia per la malattia residua dopo la terapia neoadiuvante, anche se la radioterapia da sola viene già eseguita nella pratica.
• Attualmente non esistono alternative convalidate alla biopsia invasiva del linfonodo sentinella. Questo rimane quindi il gold standard per la stadiazione del tumore. Nel caso di un tumore al seno precoce, si può rinunciare alla procedura sentinella in determinate condizioni.
• Gli approcci chirurgici su misura, come la TailoredAxillary Surgery (TAS), sono sempre più utilizzati per cercare di sviluppare alternative meno radicali alla dissezione ascellare. Il loro valore clinico viene testato nello studio TAXIS in corso.

Letteratura:

1. Giuliano AE, et al: Effetto della dissezione ascellare rispetto a nessuna dissezione ascellare sulla sopravvivenza complessiva a 10 anni delle donne con tumore al seno invasivo e metastasi al linfonodo sentinella: lo studio clinico randomizzato ACOSOG Z0011 (Alliance). JAMA. 2017; 318(10): 918-926.
2. Galimberti V, et al: Dissezione ascellare rispetto a nessuna dissezione ascellare nelle pazienti con carcinoma mammario e micrometastasi del linfonodo sentinella (IBCSG 23-01): follow-up a 10 anni di uno studio di fase 3 randomizzato e controllato. Lancet Oncol. 2018; 19(10): 1385-1393.
3. Presentazione di Rutgers E: Radioterapia o chirurgia dell’ascella dopo un linfonodo sentinella positivo nelle pazienti con cancro al seno: risultati del follow-up a 10 anni dello studio EORTC AMAROS. Simposio sul cancro al seno di San Antonio, 6 dicembre 2018, San Antonio, Texas, USA.
4. Almahariq MF, et al: L’omissione della dissezione dei linfonodi ascellari è associata a una sopravvivenza inferiore nei pazienti con malattia nodale residua dopo la chemioterapia neoadiuvante. Rivista internazionale di radioterapia, biologia e fisica. 2020; 108(3): S152-S3.
5. Samiei S, et al: Prestazioni diagnostiche dell’imaging non invasivo per la valutazione della risposta ascellare dopo la terapia sistemica neoadiuvante nel carcinoma mammario clinicamente positivo ai nodi: revisione sistematica e meta-analisi. Ann Surg. 2021; 273(4): 694-700.
6. Simons JM, et al: Accuratezza diagnostica di diverse procedure chirurgiche per la stadiazione ascellare dopo la terapia sistemica neoadiuvante nel tumore al seno nodo-positivo: una revisione sistematica e una meta-analisi. Ann Surg. 2019; 269(3): 432-442.
7. Donker M, et al: Marcatura dei linfonodi ascellari con semi di iodio radioattivo per la stadiazione ascellare dopo il trattamento sistemico neoadiuvante nelle pazienti con cancro al seno: la procedura MARI. Ann Surg. 2015; 261(2): 378-382.
8. Caudle AS, et al: Miglioramento della valutazione ascellare dopo la terapia neoadiuvante per le pazienti con cancro al seno positivo ai nodi, grazie alla valutazione selettiva dei nodi tagliati: Implementazione della dissezione ascellare mirata. J Clin Oncol. 2016; 34(10): 1072-1078.
9. Kuemmel S, et al: Uno studio di registro prospettico, multicentrico per valutare la fattibilità clinica della dissezione ascellare mirata (TAD) nelle pazienti con cancro al seno con nodo positivo. Ann Surg. 2020. DOI: 10.1097/SLA.00000000004572. Epub ahead of print.
10. Wong SM, et al: Sicurezza oncologica della biopsia del linfonodo sentinella da sola dopo la chemioterapia neoadiuvante per il cancro al seno. Ann Surg Oncol. 2021; 28(5): 2621-2629.
11. Galimberti V, et al: Biopsia del linfonodo sentinella dopo il trattamento neoadiuvante nel carcinoma mammario: follow-up a cinque anni di pazienti con malattia clinicamente nodo-negativa o nodo-positiva prima del trattamento. Eur J Surg Oncol. 2016; 42(3): 361-368.
12. Giuliano AE, et al: Recidiva locoregionale dopo la dissezione del linfonodo sentinella con o senza dissezione ascellare nei pazienti con metastasi del linfonodo sentinella: lo studio randomizzato Z0011 dell’American College of Surgeons Oncology Group. Ann Surg. 2010; 252(3): 426-32; discussione 32-33.
13. Giuliano AE, et al: Recidiva locoregionale dopo dissezione del linfonodo sentinella con o senza dissezione ascellare in pazienti con metastasi del linfonodo sentinella: follow-up a lungo termine dallo studio randomizzato dell’American College of Surgeons Oncology Group (Alliance) ACOSOG Z0011. Ann Surg. 2016; 264(3): 413-420.
14. Donker M, et al: Radioterapia o chirurgia dell’ascella dopo un linfonodo sentinella positivo nel carcinoma mammario (EORTC 10981-22023 AMAROS): uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase 3 di non inferiorità. Lancet Oncol. 2014; 15(12): 1303-1310.

InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2021; 9(3): 6-9