Terapia, ostacoli e nuove intuizioni

Circa il 12% della popolazione soffre di emicrania. La malattia neurologica è il secondo motivo di disabilità più comune in tutto il mondo e il motivo più comune per le persone sotto i 50 anni. Una buona profilassi riduce il rischio di progressione della malattia e può portare alla remissione della malattia. Gli anticorpi CGRP (recettori) e la neuromodulazione con Cefaly sono due pilastri importanti per questo.

L’emicrania è un disturbo neurologico che colpisce circa il 12% della popolazione [1]. Si verifica circa tre volte più spesso nelle donne che negli uomini. L’emicrania è la seconda ragione più comune, dopo il dolore alla schiena, per vivere con disabilità in tutto il mondo e la ragione più comune per le persone sotto i 50 anni [2]. Le persone affette da emicrania cronica perdono circa il 14% della loro produttività annuale, e il 20% di loro riferisce di non essere in grado di svolgere i compiti richiesti dal proprio lavoro [3]. Ogni anno, questo comporta costi considerevoli per le persone colpite, oltre che per i datori di lavoro e il sistema sanitario.

L’essenza della malattia è che i pazienti affetti hanno una predisposizione agli attacchi di emicrania che dura tutta la vita. Il pato-meccanismo dell’attacco non è del tutto chiaro. La scoperta più importante degli ultimi anni è che l’attacco di cefalea in sé è molto probabilmente associato alla disfunzione delle strutture diencefaliche e mesencefaliche, in particolare l’ipotalamo e il grigio periaqueduttale [4]. Immediatamente prima degli attacchi, la disfunzione di queste aree porta a un disturbo nell’elaborazione dell’input sensoriale, soprattutto quello proveniente dal nervo trigemino, responsabile del dolore, ma anche da altre aree come il sistema gastrointestinale (nausea, vomito) o visivo/auditivo (fotofobia/fonofobia) [5]. Oltre a questo meccanismo centrale, recentemente è stato dimostrato che il neuropeptide calcitonina gene-correlato (CGRP) è molto importante. Questo valore aumenta nel sangue della vena giugulare durante gli attacchi di emicrania e si riduce nuovamente dopo una terapia di successo con sumatriptan [6,7]. Inoltre, le infusioni di CGRP possono scatenare gli attacchi di mal di testa nei pazienti con emicrania, e il blocco dei recettori CGRP può fermare gli attacchi di emicrania [8,9]. Lo sviluppo di anticorpi contro il sistema CGRP ha rivoluzionato la terapia dell’emicrania nell’ultimo decennio, e i bloccanti orali del recettore CGRP continueranno a guadagnare importanza in Svizzera nei prossimi anni.

L’obiettivo di questo articolo è quello di fornire una panoramica dei metodi attuali e nuovi di terapia dell’emicrania, ponendo l’accento sulle sfide dell’utilizzo nella vita quotidiana.

Terapia

La terapia dell’emicrania si compone di due pilastri principali: la terapia acuta assunta al bisogno con l’obiettivo di alleviare il dolore dell’emicrania e la terapia di base assunta regolarmente con l’obiettivo di ridurre la frequenza e anche l’intensità o la durata degli attacchi di emicrania.

Terapia acuta: per gli attacchi lievi, i FANS sono ancora sufficienti, mentre per gli attacchi di emicrania da moderati a gravi o in assenza di risposta, si utilizzano i triptani, che sono farmaci specifici per l’emicrania. I triptani si differenziano tra loro in termini di potenza, durata d’azione e modalità di applicazione. Ad esempio, il sumatriptan sottocutaneo e nasale, lo zolmitriptan nasale e l’eletriptan o il rizatriptan sono altamente efficaci e hanno un rapido inizio d’azione. Per gli attacchi di lunga durata, i preparati con una lunga emivita, come naratriptan, frovatriptan o la combinazione di un triptano con il FANS naprossene a lunga durata d’azione, sono un’opzione. Almogran, naratriptan e frovatriptan sono preparati con un profilo di effetti collaterali favorevole.

Gli effetti collaterali, alcuni dei quali legati ai vasocostrittori, sono i seguenti: aumento temporaneo della pressione sanguigna, raramente disturbi circolatori, alterazioni dell’ECG, aritmia cardiaca, parestesia delle estremità, sensazione di freddo fino alla sindrome di Raynaud, molto rara nella pratica clinica, vertigini, sonnolenza o affaticamento e vampate di calore.

È importante evitare la cefalea da uso eccessivo di farmaci. Secondo la classificazione ICHD-3, questo è presente nei pazienti che hanno un’emicrania cronica, cioè più di 15 giorni di emicrania con uso di farmaci per >10 giorni/mese per i triptani o >15 giorni/mese per gli analgesici.

Terapia di base: la terapia di base consiste in misure mediche e non farmacologiche. È importante notare che una terapia di base ottimale può ridurre significativamente il rischio di progressione della malattia (dal 6,8% all’1,9%) [10].

Misure non medicinali

Si tratta di uno stile di vita sano, con orari regolari per il sonno e l’alimentazione, una dieta equilibrata e un’attività fisica regolare (almeno 3x30min a settimana). Nuovi studi dimostrano addirittura che l’allenamento della forza è leggermente più efficace degli sport di resistenza [11]. Anche le tecniche di rilassamento, come il rilassamento muscolare progressivo di Jakobson, sono importanti e possono ottenere una riduzione dei giorni di emicrania di oltre il 40% [12]. Le istruzioni sono semplici e possono essere impartite da fisioterapisti o apprese da autodidatti (ad esempio, tramite InselApp o Youtube). Altre misure non farmacologiche comprendono il biofeedback, la terapia psicologica del dolore e, se necessario, la terapia cognitivo-comportamentale.

Misure mediche

L’uso di farmaci profilattici viene deciso su base individuale, a seconda del livello di sofferenza e dell’atteggiamento del paziente. Più di quattro attacchi di emicrania al mese, attacchi prolungati, risposta insufficiente alla terapia acuta, uso eccessivo di farmaci, assenteismo frequente legato all’emicrania e un precedente infarto miocardico associato all’emicrania sono indicazioni tipiche per l’inizio della terapia farmacologica di base. (Fig. 1). È importante che la scelta della terapia tenga conto delle comorbidità del paziente, per evitare effetti collaterali indesiderati. In caso di desiderio di avere figli, i betabloccanti e l’amitriptilina sono tipicamente possibili in consultazione con il ginecologo. Per quanto riguarda le altre sostanze, come il topiramato o la flunarizina, si deve sempre sottolineare l’importanza della contraccezione alle donne in età fertile.

L’effetto profilattico dei beta-bloccanti propranololo e metoprololo, del calcio antagonista flunarizina, degli anticonvulsivanti acido valproico e topiramato e dell’antidepressivo amitriptilina è meglio documentato in studi controllati. Anche l’antipertensivo Candesartan e la SNRI Venlafaxina sono buone alternative. Il dosaggio lento e le informazioni sugli effetti collaterali sono importanti.

La terapia di base deve essere seguita per tre mesi e l’efficacia deve essere valutata utilizzando il calendario delle cefalee. Se è efficace per almeno sei mesi, si può tentare una riduzione cauta. L’onabotulinumtossina di tipo A non è approvata in Svizzera per il trattamento dell’emicrania, ma può essere richiesta in casi individuali tramite un’approvazione dei costi. Ha dimostrato di essere più efficace del placebo nella profilassi dell’emicrania cronica in entrambi gli studi di fase III PREEMPT 1 e 2 (riduzione media dei giorni di mal di testa mensili di 8,4 con l’onabotulinumtoxin di tipo A rispetto a 6,6 con il placebo; p<0,001) [14]. Secondo lo schema PREEMPT, il paziente riceve 31 iniezioni in sette aree muscolari specifiche della testa e del collo, con un dosaggio minimo di 155 unità. L’intervallo tra i trattamenti è di tre mesi.

Ostacoli

Un problema comune per i pazienti con emicrania è il “lungo viaggio” del paziente verso la diagnosi o il trattamento. Molti pazienti provano prima i farmaci dei loro conoscenti o i preparati che trovano su internet o che ricevono dal farmacista. Se, nel corso del trattamento, la sofferenza aumenta, viene consultato il medico di famiglia. Possono passare mesi o anni prima che il paziente venga indirizzato a un neurologo o a un neurologo specializzato in cefalee. Questo lungo percorso di sofferenza è spesso associato anche a paura, disperazione, frustrazione e scetticismo nei confronti dei farmaci.

Un altro problema è la bassa percentuale di pazienti che ricevono la terapia di base. Nonostante il consiglio medico, in uno studio solo il 26% dei pazienti che avevano diritto alla terapia di base l’ha ricevuta. Circa due terzi dei pazienti con emicrania cronica non hanno mai ricevuto una terapia di base [15]. Un altro fattore di complicazione è la scarsa aderenza. Circa l’80% dei pazienti con emicrania cronica interrompe la terapia nel primo anno [16]. Cifre simili si trovano per i pazienti con emicrania episodica [17]. Le ragioni principali non sono chiare, ma la mancanza di speranza che il farmaco funzioni, la preoccupazione per gli effetti collaterali, il costo e un certo scetticismo dei giovani nei confronti dei farmaci orali assunti quotidianamente sono certamente rilevanti.

Opzioni e scoperte recenti

È importante che i referenti primari per i pazienti (farmacisti, medici di base) identifichino precocemente i casi più complessi. I pazienti più gravemente colpiti hanno frequenti attacchi di emicrania o addirittura un’emicrania continua; necessitano di antidolorifici regolari e quindi hanno un rischio maggiore di cronicizzazione o rispondono solo temporaneamente, se non del tutto, agli analgesici convenzionali o alle terapie di base.

Terapia anticorpale: un importante progresso nel trattamento dell’emicrania è l’uso di anticorpi monoclonali, che sono stati approvati in Svizzera da alcuni anni. Questi farmaci sono soggetti a una limitazione. Possono essere utilizzati nei pazienti con emicrania refrattaria, con un’alta frequenza di emicrania episodica (≥8 giorni di emicrania al mese) o cronica. La terapia refrattaria è definita in questo contesto come un precedente trattamento con almeno due dei seguenti farmaci che non ha avuto successo o è stato interrotto a causa degli effetti collaterali: Beta-bloccanti (metoprololo o propranololo), amitriptilina, farmaci soppressivi delle crisi (principalmente topiramato, ma anche valproato) e calcio antagonisti (principalmente flunarizina). In alternativa, le controindicazioni devono essere presenti per tutti e quattro i gruppi. I vantaggi di queste sostanze sono la loro rapida insorgenza d’azione, la buona efficacia e tollerabilità e la facilità d’uso (1× al mese, per alcuni 1× ogni tre mesi). Si prevede che questo comporti una migliore aderenza rispetto ai farmaci orali. I principali effetti collaterali sono la costipazione e la reazione locale intorno al sito di iniezione. Gli svantaggi della terapia sono certamente i costi piuttosto elevati, le complesse limitazioni descritte in precedenza e, naturalmente, il tempo relativamente breve in cui i preparati sono disponibili con una corrispondente scarsa esperienza. Per esempio, al di fuori degli studi di fase III, negli ultimi anni si è scoperto che gli anticorpi CGRP possono probabilmente peggiorare la sindrome di Raynaud, a volte in modo significativo, e che potrebbe essere necessario un monitoraggio più attento in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa o cardiopatia.

In particolare, questi farmaci sono anticorpi contro il recettore CGRP (erenumab) o contro il ligando CGRP stesso (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab). Erenumab, fremanezumab e galcanezumab vengono somministrati per via sottocutanea, eptinezumab per via endovenosa.

Poiché eptinezumab viene somministrato per via endovenosa, funziona in modo particolarmente rapido. Per esempio, quando la profilassi viene avviata durante un attacco, il 46,6% dei pazienti è libero dal dolore entro quattro ore, rispetto al 26,4% del gruppo placebo [18]. Va sottolineato che eptinezumab non è approvato per il trattamento acuto dell’emicrania. Un fattore limitante può essere la visita in ospedale necessaria per l’infusione. Fremanezumab insieme a eptinezumab offrono il vantaggio dell’uso singolo per tre mesi, a differenza di erenumab e galcanezumab che vengono iniettati 1 volta al mese. Galcanezumab deve essere caricato con due dosi alla prima applicazione. Erenumab offre il vantaggio di un possibile aumento della dose (da 70 mg a 140 mg).

Neuromodulazione: negli approcci neuromodulatori, le procedure di stimolazione elettrica e/o magnetica agiscono direttamente sulle cellule nervose del cervello o dei nervi periferici con l’obiettivo di aumentare la soglia del dolore e quindi di ridurre la frequenza e l’intensità della sensazione di dolore. Il vantaggio della neuromodulazione, soprattutto dei metodi non invasivi, è la mancanza di effetti collaterali sistemici e la migliore tolleranza che si può assumere rispetto ai farmaci orali. Inoltre, queste procedure possono essere utilizzate quotidianamente come terapia acuta, senza il rischio di una cefalea da uso eccessivo.

Si distingue tra procedure invasive, in cui viene impiantato uno stimolatore con elettrodi, e procedure non invasive, in cui i dispositivi vengono inseriti sulla pelle dal paziente. Tra le procedure non invasive, questo articolo si concentra sulla stimolazione transdermica del nervo vago e del nervo sovraorbitale. Le procedure invasive come la stimolazione del nervo occipitale dovrebbero essere riservate ai casi resistenti alla terapia e dovrebbero essere utilizzate solo dopo una valutazione interdisciplinare da parte di neurologi con neurochirurghi e colleghi psicosomatici.

Stimolazione transcutanea del nervo sopraorbitale ^(Cefaly®)

Dopo aver applicato un elettrodo autoadesivo sulla fronte, Cefaly viene collegato magneticamente all’elettrodo. Attraverso l’elettrodo vengono quindi inviati microimpulsi precisi ai rami sopraorbitale e sopracrocleare del nervo oftalmico per alleviare il mal di testa durante un attacco di emicrania (trattamento acuto) o per prevenire attacchi di emicrania futuri (trattamento preventivo).

Il dispositivo offre due programmi diversi: Un programma per la terapia di base, che viene utilizzato quotidianamente per circa 20 minuti (stimolazione a bassa frequenza) e un secondo programma per la terapia acuta di 60 minuti (stimolazione ad alta frequenza). Numerosi studi supportano l’effetto di Cefaly sull’emicrania. Per esempio, uno studio in doppio cieco, controllato con sham, ha mostrato una riduzione del 19% degli attacchi di emicrania nel gruppo verum, rispetto a una riduzione del 3% nel gruppo placebo [19]. In uno studio pilota americano aperto, si è registrata una riduzione del 57,1% dell’intensità media del dolore dopo aver utilizzato il dispositivo per un’ora [20].

In Svizzera, il dispositivo viene inizialmente acquistato dai pazienti direttamente dal produttore. Se il paziente non ne trae beneficio, può restituirlo e ricevere un rimborso parziale. Se efficace, il rimborso parziale come unità TENS è possibile su prescrizione medica.

Stimolazione transcutanea del nervo vago ^(GammaCore®)

La stimolazione del nervo vago è stata a lungo utilizzata come terapia di supporto per le epilessie e la depressione difficili da trattare. È già stato dimostrato che nel dolore cronico, il nervo vago è spesso meno attivo e quindi l’equilibrio tra sistema nervoso simpatico e parasimpatico è disturbato. Se il sistema nervoso parasimpatico può essere stimolato, i pazienti sentono meno dolore.

Alcuni studi hanno mostrato un effetto nella cefalea a grappolo [21]. Inoltre, è stato dimostrato che la stimolazione del nervo vago inibisce la depressione da diffusione corticale, che può essere alla base dell’aura emicranica [22]. Studi aperti suggeriscono un effetto anche per il trattamento degli attacchi acuti di emicrania [23,24]. Tuttavia, due grandi studi in doppio cieco, controllati con placebo, hanno mostrato solo una piccola riduzione non significativa dei giorni di emicrania rispetto alla stimolazione Sham [25,26].

La stimolazione del nervo vago con ^gammaCore® viene solitamente effettuata 2 volte al giorno (consigliato: mattina e sera con 2-3 stimolazioni ciascuna). Questi durano 90 secondi ciascuno. Il dispositivo può essere utilizzato per un massimo di 31 giorni di calendario dalla prima attivazione e consente fino a 300 stimolazioni. Quindi, oltre alla profilassi regolare (circa 186 stimolazioni), esiste una capacità sufficiente per le stimolazioni di riserva (terapeutiche acute).

Al momento, il dispositivo non è disponibile in Svizzera e la situazione attuale degli studi non è convincente. Per i casi individuali, tuttavia, può essere ordinato come processo di guarigione individuale dal Regno Unito, ad esempio. Le controindicazioni per il dispositivo Cefaly e per il Gamma-Core sono i dispositivi elettronici impiantati, come i pacemaker.

La prevenzione nella vita quotidiana

Gli anticorpi monoclonali CGRP possono aiutare a rispondere alle esigenze insoddisfatte nella prevenzione dell’emicrania nella vita quotidiana. I risultati della pratica quotidiana (dati di evidenza reale) mostrano un profilo di efficacia e sicurezza comparabile rispetto agli studi di registrazione randomizzati. I dati dello studio Garlit [27] sono degni di nota. Si tratta di uno studio di coorte osservazionale multicentrico, prospettico, condotto in Italia su 163 partecipanti con emicrania episodica ad alta frequenza (HFEM, 8-14 giorni di emicrania al mese) ed emicrania cronica (CM). I pazienti hanno ricevuto una dose di carico di galcanezumab 240 mg s/c seguita da 120 mg s/c mensili.

Dopo sei mesi, i giorni di emicrania mensile sono diminuiti di otto giorni nei pazienti HFEM e i giorni di emicrania sono diminuiti di 13 giorni nei pazienti CM. Inoltre, si è verificata una rapida riduzione dei giorni di emicrania già nel primo mese di trattamento in oltre il 60% dei pazienti, che è durata per oltre sei mesi. Il 76,5% dei pazienti HFEM e il 63,5% dei pazienti CM hanno raggiunto un tasso di risposta del 50% per tre mesi consecutivi. Inoltre, esiste un profilo di tollerabilità favorevole, con il 10,3% di eventi avversi nell’arco di sei mesi, più comunemente costipazione e reazioni al sito di iniezione. Non sono stati segnalati eventi avversi gravi.

In uno studio real-world su 26 pazienti con emicrania cronica con e senza cefalea da uso di farmaci, che avevano fallito almeno tre terapie preventive, il 62% dei pazienti ha mostrato un passaggio da emicrania cronica a emicrania episodica nel primo anno di trattamento [28]. Al contrario, la probabilità di remissione spontanea è solo del 26,1% nell’arco di due anni. I dati sopra riportati si riferiscono a galcanezumab, ma l’esperienza della pratica clinica mostra risultati comparabili per tutti i preparati anticorpali.

Sommario

Attualmente esiste un gran numero di terapie efficaci per il trattamento dell’emicrania. Viene fatta una distinzione tra terapia acuta e terapia di base, nonché tra procedure farmacologiche e non farmacologiche. Una buona profilassi riduce il rischio di progressione della malattia e può portare alla remissione della malattia. Purtroppo, solo una piccola percentuale di pazienti affetti da emicrania riceve una terapia di base, anche se sarebbe indicata. E i pazienti che ricevono la profilassi spesso mostrano una bassa aderenza ai farmaci. Migliorare questo aspetto è un compito comune di tutti i gruppi professionali coinvolti nella cura dei pazienti affetti da emicrania. Sebbene siano stati approvati in Svizzera solo da pochi anni, gli anticorpi contro il CGRP (recettore) rappresentano già un importante pilastro della terapia dell’emicrania. Un’aggiunta promettente alla profilassi regolare non farmacologica è la neuromodulazione con ^Cefaly®.

Messaggi da portare a casa

• L’emicrania è una delle cause più comuni di disabilità nelle persone sotto i 50 anni.
• Una buona profilassi riduce il rischio di progressione della malattia e può portare alla remissione della malattia.
• Gli anticorpi CGRP (recettori) e la neuromodulazione con Cefaly sono due pilastri importanti della terapia dell’emicrania.

Letteratura:

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InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2023; 21(2): 6-10.