Terapia su misura per le fluttuazioni motorie

Al Congresso EAN 2022, un simposio satellite Bial ha discusso le opzioni di trattamento per le fluttuazioni motorie e ha presentato nuovi dati sulla farmacocinetica della levodopa in combinazione con l’inibitore COMT opicapone.

Le complicazioni motorie sono comuni nelle persone con la malattia di Parkinson. Si distingue tra fluttuazioni motorie (MF) e discinesie. “Le fluttuazioni sono più comuni nelle persone che hanno la malattia da molto tempo e che sono in trattamento da molti anni”, ha spiegato la Prof.ssa Susan Fox, Direttore del Dipartimento di Neurologia dell’Università di Toronto (Canada), “ma possono colpire anche le persone con Parkinson precoce”. In uno studio su pazienti con PD con una durata media della malattia di 3,3 anni (PD precoce), il 25% presentava già la MF, che era associata a una peggiore qualità di vita.¹.

La MF si verifica a causa dell’effetto pulsatile della levodopa (LD). Per evitare il più possibile la MF, la dose di LD deve quindi essere mantenuta il più bassa possibile e la durata d’azione deve essere la più lunga possibile(stimolazione dopaminergica continua, CDS⁾². Gli studi hanno dimostrato che l’inizio della terapia con la stimolazione dei recettori della dopamina a lunga durata d’azione comporta una minore MF rispetto al trattamento con la ^{sola LD3}. “Tuttavia, gli agonisti della dopamina non sono la soluzione definitiva”, ha detto il Prof. Fox. “Da un lato, c’è il rischio di effetti collaterali e, dall’altro, il beneficio in termini di disturbi del movimento è minore rispetto alla levodopa”.

La levodopa rimane il gold standard

Il Prof. Angelo Antonini, Capo del Dipartimento della Malattia di Parkinson e dei Disturbi del Movimento, Clinica Neurologica, Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova (Italia), ha presentato un sondaggio della società Bial in cui sono stati interpellati circa 800 specialisti europei di disturbi del movimento sulla loro gestione della MF. L’80% ha optato per una modifica della somministrazione di LD, il 20% per l’aggiunta di un altro farmaco.⁴. Il motivo per cui la decisione della maggioranza non è la migliore è legato alla fisiologia del ^{rilascio di dopamina2}. Nella PD avanzata, non c’è quasi più capacità di immagazzinamento della dopamina e i picchi risp. Livelli plasmatici di LD più bassi portano più rapidamente a discinesie e tempi di OFF. Questo ha delle conseguenze sulla terapia:

• L’aumento della dose di LD (ad esempio da 100 a 150 mg ogni 6 ore) è sfavorevole perché aumentano i picchi del livello plasmatico e il rischio di discinesia.
• L’aumento della frequenza di somministrazione di LD (ad esempio, da 100 mg ogni 6 ore a ogni 4 ore) è sfavorevole perché rimane il problema dei picchi dei livelli plasmatici e l’influenza dei pasti sui livelli di LD diventa ^{più forte5}.

L’obiettivo di un CDS dovrebbe quindi essere quello di evitare livelli plasmatici di LD sia molto bassi che molto alti, riducendo così la durata in OFF da un lato ed evitando le discinesie innescate da livelli plasmatici elevati dall^‘altro6. Lo studio STRIDE-PD aveva anche dimostrato che le complicazioni motorie e le discinesie non erano associate alla durata della terapia con LD, ma a una maggiore durata della malattia e a ^dosi più elevate di ^LD7. Questo dovrebbe essere evitato, se possibile.

Vantaggi dell’Opicapone ^(Ongentys®)

Il Prof. Joaquim Ferreira, Direttore del Laboratorio di Farmacologia Clinica dell’Università di Lisbona (Portogallo), ha fornito informazioni sui farmaci che possono ottimizzare l’effetto della LD: Inibitori della decarbossilasi della dopa (inibitori della DDC: carbidopa, benserazide), inibitori della catecol-O-metiltransferasi (inibitori della COMT: tolcapone, entacapone, opicapone) e inibitori della monoamino ossidasi B (inibitori della MAO-B: selegilina, rasagilina, safinamide⁾⁸. Con l’aggiunta di un DDC e di un inibitore della COMT alla LD (doppia inibizione), si può ottenere una riduzione della variabilità plasmatica del ^30-50%9. La doppia inibizione consente anche di ridurre la dose di LD e quindi il rischio di MF.

In uno studio di fase II in aperto (203-trial), 24 pazienti con PD che assumevano 500 mg di LD e 125 mg di carbidopa (LD/CD) al giorno in cinque dosi sono stati divisi in due gruppi: Un gruppo ha ricevuto 400/100 mg di LD/CD più 50 mg/d di opicapone in cinque dosi, l’altro gruppo 400/100 mg di LD/CD più 50 mg/d di opicapone in quattro ^dosi10. Con l’assunzione di quattro dosi, i minimi del livello plasmatico si sono alzati, riducendo la durata dei tempi di disattivazione, ma si sono verificati anche picchi del livello plasmatico leggermente più elevati. Quando viene assunto in cinque dosi, anche i minimi dei livelli plasmatici sono elevati, ma inoltre i picchi dei livelli plasmatici sono più bassi rispetto a quando viene assunto quattro volte al giorno, il che può rappresentare un vantaggio in termini di rischio di MF [BOX]. Rispetto alla terapia senza opicapone, l’aggiunta di opicapone con la riduzione simultanea di 100 mg/d di LD / CD e l’assunzione quattro volte al giorno ha diminuito l’indice di fluttuazione del livello plasmatico di LD e la biodisponibilità (area sotto la curva, AUC) della LD è aumentato del 27%. “Questo è esattamente ciò che vogliamo come medici”, ha spiegato il Prof. Ferreira.

I risultati clinici sono stati ancora migliori con l’aggiunta di opicapone con una riduzione di 100 mg/d LD / CD e l’assunzione cinque volte al giorno. Rispetto alla terapia senza opicapone, l’indice di fluttuazione dei livelli plasmatici di LD è stato ridotto del 40% e la biodisponibilità di LD (AUC) è aumentata del 29%. “I risultati farmacocinetici e clinici indicano che il dosaggio cinque volte al giorno è vantaggioso per i pazienti”, ha detto il relatore.

Per verificare questi risultati, è attualmente in corso lo studio prospettico, open-label di fase IV ADOPTION: circa 100 pazienti affetti da PD con una terapia LD da tre a quattro volte al giorno e un tempo di spegnimento di 1-5 ore al giorno ricevono un opicapone aggiuntivo di 50 mg/d o un ^inibitore LD / DDC aggiuntivo di 100 ^mg/d11.

Ongentys ^® (Opicapone) 50 mg capsule rigide. L’opicapone è un catecol-O-metiltransferasi (COMT) periferico, selettivo e reversibile. Indicazioni: Ongentys è usato come terapia aggiuntiva agli inibitori della levodopa/DOPA decarbossilasi (DDCI) nei pazienti adulti con malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie a fine dose che non si stabilizzano con queste combinazioni. Dosaggio/Applicazione: La dose raccomandata di opicapone è di 50 mg una volta al giorno al momento di coricarsi, da assumere almeno un’ora prima o dopo i farmaci di combinazione con levodopa. L’opicapone potenzia gli effetti della levodopa. Pertanto, spesso è necessario un aggiustamento del dosaggio di levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Opicapone. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale, poiché l’opicapone non viene escreto dai reni. L’uso di Ongentys non è raccomandato per i pazienti con disfunzione epatica (classe Child-Pugh A, B, C) o in presenza di cirrosi epatica. Controindicazioni:feocromocitoma, paraganglioma o altre neoplasie secernenti catecolamine. Storia di sindrome neurolettica maligna e/o rabdomiolisi non traumatica. Uso concomitante con gli inibitori delle monoamino-ossidasi (inibitori MAO-A e MAO-B), ad eccezione di quelli utilizzati nella malattia di Parkinson. Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti. Avvertenze e precauzioni: Aggiustamenti del dosaggio della terapia esistente per il Parkinson: Ongentys deve essere utilizzato in aggiunta al trattamento con levodopa. Pertanto, le precauzioni che si applicano al trattamento con levodopa devono essere prese in considerazione anche per Ongentys. L’opicapone potenzia gli effetti della levodopa. Per ridurre gli effetti collaterali dopaminergici correlati alla levodopa, spesso è necessario regolare la dose giornaliera di levodopa prolungando l’intervallo di dosaggio e/o riducendo la quantità di levodopa assunta per dose nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Ongentys, a seconda delle condizioni cliniche del paziente. Disturbi psichiatrici: Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altre sostanze dopaminergiche possono verificarsi anomalie comportamentali nel senso di un disturbo del controllo degli impulsi. Altro: negli studi con gli inibitori del nitrocatecolo della catecol-O-metiltransferasi (COMT) sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici. Nei pazienti che presentano anoressia progressiva, astenia e perdita di peso in un periodo di tempo relativamente breve, è necessario eseguire un esame medico completo, compreso il controllo della funzionalità epatica. Una capsula rigida di Ongentys contiene 148 mg di lattosio e meno di 1 mmol (23 mg) di sodio. Interazioni: Influenza di Ongentys su altri medicinali:Medicinalimetabolizzati dalla COMT: l ‘opicapone può interferire con la metabolizzazione di medicinali contenenti un gruppo catecolico e metabolizzati dalla COMT, come il rimiterolo, l’isoprenalina, l’adrenalina, la noradrenalina, la dopamina, la dopossamina o la dobutamina, determinando un potenziamento degli effetti di questi medicinali. Quando si usa l’opicapone, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti trattati con questi farmaci. Inibitori delle monoamino-ossidasi (inibitori MAO): La combinazione di opicapone con gli inibitori MAO potrebbe portare all’inibizione della maggior parte delle vie metaboliche responsabili della metabolizzazione delle catecolamine. È consentito l’uso concomitante di opicapone e di inibitori MAO per il trattamento del PD, come rasagilina (fino a 1 mg/die) e selegilina (fino a 10 mg/die in una formulazione orale o 1,25 mg/die in una formulazione ad assorbimento buccale). Non è disponibile alcuna esperienza sull’uso concomitante di opicapone con l’inibitore MAO-B safinamide. Antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione della noradrenalina: è disponibile un’esperienza limitata sull’uso concomitante di opicapone con antidepressivi triciclici o inibitori della ricaptazione della noradrenalina. Dati in vitro: In studi in vitrocon microsomi epatici umani, è stata osservata una leggera inibizione del CYP1A2 e del CYP2B6. L’opicapone ha inibito l’attività del CYP2C9. Non è prevista alcuna interazione con i trasportatori OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1, OCT2, BCRP, P-gp/MDR1, BSEP, MATE1 e MATE2-K. L’opicapone è undebole inibitore del CYP2C8 e dell’OATP1B1 in vitro. Dati in vivo: Repaglinide: è un substrato sensibile del CYP2C8 e dell’OATP1B1. Uno studio su volontari sani ha dimostrato che 50 mg di opicapone allo stato stazionario non hanno alcun effetto sull’esposizione sistemica di repaglinide. Warfarin: dopo la somministrazione concomitante di dosi multiple di 50 mg di Opicapone 1 volta al giorno e una dose singola di 25 mg di warfarin, la _Cmax di warfarin S e R (substrati di CYP2C9, 3A4 e 1A2) è rimasta invariata. Influenza di altre sostanze sull’opicapone: chinidina: in uno studio su volontari sani, è stata dimostrata una diminuzione dell’esposizione sistemica dell’opicapone del 37% (AUC0-tlast) quando una dose singola di 50 mg di opicapone è stata somministrata insieme (entro 1 ora) con una dose singola di chinidina (600 mg). Pertanto, è necessaria un’attenzione particolare quando è necessario utilizzare gli inibitori della P-gp insieme all’opicapone, poiché la loro somministrazione concomitante deve essere evitata. Categoria di dispensazione: [B]. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio: Bial SA, Nyon. Data di informazione: luglio 2020.

Per informazioni dettagliate, faccia riferimento alle informazioni tecniche su www.swissmedicinfo.ch.