Terapie di sistema per le ferite dermatologiche

Oltre al trattamento locale delle ferite croniche con l’uso di medicazioni moderne adeguate alla fase, una terapia causale della causa sottostante è decisiva per il successo della terapia. L’uso di terapie sistemiche dipende dalla malattia di base. Soprattutto per le ferite dermatologiche, la gamma di possibili terapie sistemiche si è ampliata sempre di più negli ultimi anni.

Oltre al trattamento locale delle ferite croniche con l’uso di medicazioni moderne adatte alla fase, una terapia causale della causa sottostante è decisiva per il successo della terapia. L’uso di terapie sistemiche dipende dalla malattia di base. Soprattutto per le ferite dermatologiche, la gamma di possibili terapie sistemiche si è ampliata sempre di più negli ultimi anni. Tuttavia, a causa della rarità di molte malattie dermatologiche che presentano ulcere croniche come sintomo, la maggior parte dei farmaci sistemici sono usi off-label, ad eccezione delle singole autorizzazioni all’immissione in commercio, e il loro uso può comportare problemi di rimborso, ad esempio. Questo manoscritto si propone di fornire una panoramica delle attuali terapie sistemiche per ferite dermatologiche selezionate.

Le cause più comuni di ferite che non guariscono sono le malattie vascolari, come l’insufficienza venosa cronica o la malattia occlusiva arteriosa periferica, la sindrome del piede diabetico o le ulcere da pressione. Per definizione, le ferite croniche sono ferite che persistono da almeno otto settimane nonostante il trattamento o in cui sono presenti le suddette malattie di base come causa della ferita [1]. L’identificazione della causa della lesione è essenziale per scegliere la terapia causale giusta e quindi promettente. Pertanto, per una cura strutturata del paziente sono necessari un’anamnesi dettagliata, un work-up diagnostico e un trattamento medico interdisciplinare.

Un’adeguata terapia del dolore, la somministrazione di antibiotici in presenza di un’infezione della ferita o il trattamento delle carenze nutrizionali mediante l’assunzione di integratori alimentari possono favorire la guarigione della ferita. Tuttavia, poiché questo tipo di terapia farmacologica si applica a tutti i tipi di ferite, in questa sede verrà solo brevemente menzionato.

Di seguito, vengono presentate le opzioni terapeutiche causali per quadri clinici selezionati. La Tabella 1 mostra una panoramica delle diagnosi differenziali dermatologiche più importanti delle ferite croniche.

Ulcere vascolari

A partire dall’insufficienza venosa cronica, si possono sviluppare le ulcere venose delle gambe (UCV), che mostrano una prevalenza dipendente dall’età, con un picco nei 70-79 anni [2]. I siti di predilezione dell’UCV sono sopra la caviglia interna ed esterna (Fig. 1). La terapia è mirata principalmente a migliorare la malattia di base, ma in alcuni casi, nonostante la cura ottimale della ferita, non porta al successo a causa della dermatolipofasciosclerosi già molto pronunciata ed è soggetta a un alto tasso di recidiva. Un’estensione della terapia a livello sistemico può migliorare la guarigione della ferita; in particolare, i farmaci con effetti antinfiammatori e di miglioramento della circolazione, come l’acido acetilsalicilico, le statine, l’eparina a basso peso molecolare o la pentossifillina, mostrano risultati positivi in singoli casi, ma non sono disponibili prove elevate [1]. La terapia compressiva rimane il trattamento di prima linea per l’UCV.

La diagnosi differenziale e la fisiopatologia delle ulcere alle gambe devono essere distinte dalle ulcere arteriose alle gambe. La causa è la malattia occlusiva arteriosa periferica (PAVD). Le ulcere sono tipicamente localizzate pretibialmente o nella zona delle dita dei piedi. Oltre a migliorare la situazione del flusso sanguigno attraverso procedure di chirurgia interventistica/vascolare, si possono utilizzare inibitori dell’aggregazione piastrinica, prostaglandine o prostacicline. La prevenzione secondaria dell’arteriosclerosi è importante anche per prolungare l’aspettativa di vita e ridurre il rischio di amputazione. Le possibili misure preventive includono cambiamenti nello stile di vita, la regolazione ottimale dei livelli di glucosio e della pressione sanguigna e la riduzione del profilo di rischio cardiovascolare, ad esempio attraverso l’astinenza dalla nicotina o l’uso di statine [1].

In caso di valori pressori elevati permanenti, la calcificazione dei vasi della gamba inferiore può portare a un’ulcera ipertonica della gamba, tipicamente localizzata nella parte inferiore dorsale della gamba (= “Ulcus cruris Martorell”). Oltre alla difficoltà diagnostica, non esistono raccomandazioni chiare per un trattamento mirato, se non l’ottimizzazione del controllo della pressione sanguigna.

Pyoderma gangraenosum

Il pioderma gangraenosum (PG) è una lesione di origine immunologica, la cui esatta patogenesi, tuttavia, non è ancora stata chiarita [3]. Con l’aiuto del Paracelsus Score, la PG può essere diagnosticata meglio: La rapida dinamica del decorso della malattia, le ulcerazioni livide e spesso configurate in modo bizzarro con margini minati (Fig. 2) e il dolore grave sono indicativi della malattia. Anche un fenomeno di paternità positivo (innesco di lesioni cutanee patologiche da un trauma banale), segni istologici di infiammazione suppurativa e risposta alla terapia immunosoppressiva supportano la diagnosi [4].

La piodermite gangraenosica si manifesta preferenzialmente (fino al 70%) sulle gambe, soprattutto sulla regione tibiale, ma può verificarsi anche su altre parti del corpo. Spesso c’è anche un’associazione con altre malattie (autoinfiammatorie) come l’artrite reumatoide, le malattie infiammatorie croniche dell’intestino, nonché i tumori maligni o la sindrome metabolica. Spesso la PG non può essere controllata adeguatamente dalla terapia topica, per cui è necessario l’uso di terapie sistemiche.

Nella maggior parte dei pazienti, è indicata una terapia sistemica immunosoppressiva [3]. Attualmente, solo i glucocorticoidi (prednisone, prednisolone) sono autorizzati, tutti gli altri immunosoppressori sono utilizzati off label. Questi includono, ad esempio, la ciclosporina A e l’infliximab. Inoltre, può essere presa in considerazione la terapia con dapsone, azatioprina, micofenolato mofetile e immunoglobuline per via endovenosa. L’uso di anticorpi monoclonali contro le citochine proinfiammatorie come IL-1 (anakinra, canakinumab), IL-12 e IL-23 (ustekinumab), IL-17 (secukinumab) e TNF-alfa (adalimumab, etanercept) è promettente [1,3].

Gli effetti positivi in un numero minore di pazienti sono stati osservati per diversi biologici, immunoglobuline i.v. (IVIG) e antagonisti del recettore IL-1. Tuttavia, a causa della rarità della malattia, mancano studi randomizzati di grandi dimensioni sugli approcci terapeutici più recenti. L’uso dei più recenti sistemi terapeutici in etichetta è occasionalmente possibile attraverso l’indicazione in presenza di una malattia reumatologica sottostante [5]. In questi casi, si raccomanda una discussione interdisciplinare sul caso e una decisione terapeutica.

Con la linea guida S1 pubblicata nel 2020, sono disponibili per la prima volta raccomandazioni terapeutiche strutturate [6]. La terapia sistemica della PG dipende dalla presenza di una malattia di base associata [3]:

1. Per la malattia infiammatoria intestinale o l’artrite reumatoide, gli inibitori del TNF-alfa (infliximab, adalimumab, etanercept) sono la prima scelta come monoterapia o in combinazione con i glucocorticoidi. È possibile anche la somministrazione di ciclosporina A, IVIG o altri immunosoppressori (ad esempio MTX, azatioprina) come terapia mono o combinata.
2. Se la malattia di base è maligna, l’IVIG è inizialmente raccomandata come monoterapia o in combinazione con i glucocorticoidi. Inoltre, possono essere utilizzati inibitori del TNF-alfa o immunosoppressori, a seconda dell’attività della malattia maligna.
3. Per la PG di altre cause, i glucocorticoidi sono la prima scelta. Anche in questo caso, si può prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF-alfa, immunoglobuline o immunosoppressori [3].

Se i suddetti approcci non portano a un miglioramento del pioderma gangraenosum, può essere utile un tentativo di terapia con altri biologici [3].

Calcifilia

La calcifilia è un’arteriolopatia rara e pericolosa per la vita, che nella maggior parte dei casi è causata da disturbi del bilancio calcio-fosfato e dalla conseguente calcificazione dei mezzi con conseguente occlusione vascolare. È caratterizzata, tra l’altro, da ulcere necrotiche dalla configurazione bizzarra (Fig. 3) ed è frequentemente associata a nefropatia, dipendenza da dialisi e trapianto di rene [1].

Inoltre, l’iperparatiroidismo, la carenza di albumina, l’obesità e l’uso di alcuni farmaci sono fattori di rischio per lo sviluppo della calcifilia. Questi includono anticoagulanti contenenti cumarina, corticosteroidi, integratori di calcio e vitamina D attiva [7].

La diagnosi viene fatta sulla base del quadro clinico, dell’anamnesi e di una triade istologica di

• Iperplasia intimale, fibrosi, trombosi vascolare
• Calcificazione dei mezzi di comunicazione
• Necrosi dell’epidermide, del derma e del sottocute circostanti.

A causa del possibile coinvolgimento degli organi e dei pazienti spesso multimorbidi, in questo quadro clinico si registra un alto tasso di mortalità [1]. Inoltre, esistono anche forme non uremiche di calcifilia, per le quali, tuttavia, non esistono raccomandazioni terapeutiche uniformi a causa della mancanza di studi randomizzati [5].

L’assistenza multidisciplinare al paziente da parte di nefrologi, dermatologi, esperti di ferite, nutrizionisti e terapisti del dolore è importante anche per la terapia in questi casi. Non esiste una terapia di sistema specificamente approvata. Nella forma uremica di calcifilia, si può prendere in considerazione la regolazione del bilancio del calcio e del fosfato attraverso la dialisi o i farmaci, in quanto una riduzione dei livelli di calcio e fosfato mostra effetti positivi. Nelle serie di casi, sono stati utilizzati con successo anche altri farmaci, come il tiosolfato di sodio. Forma complessi idrofili con metalli e minerali e deve essere applicato per via endovenosa più volte alla settimana. Sono disponibili anche altri case report sull’uso di cinacalcet o bifosfonati. A causa dell’associazione descritta dell’insorgenza di calcifilia con l’assunzione di antagonisti della vitamina K, nei pazienti con calcifilia deve essere attuata una terapia farmacologica a base di cumarina o la sostituzione della vitamina K deve essere effettuata caso per caso [1].

Necrobiosi lipoidica

La necrobiosi lipoidica (NL) è una malattia infiammatoria della pelle, non infettiva, la cui causa esatta non è chiara. Si verifica soprattutto nei pazienti con diabete mellito (0,3-1% di tutti i pazienti diabetici) e può comparire già prima della diagnosi di diabete. Circa il 50% di tutti i pazienti con NL presenta altre malattie della sindrome metabolica. Anche le malattie della tiroide sembrano essere più frequenti in questo gruppo di pazienti [1].

La degradazione infiammatoria del collagene con reazione granulomatosa del tessuto nel derma, a volte anche nel tessuto adiposo sottocutaneo, porta inizialmente a papule o placche rosse e indolori, che in seguito diventano da giallastre a brune e aumentano di dimensioni. Il quadro tipico della necrobiosi lipoidica è costituito da lesioni con un centro giallastro e un’area circostante marrone scuro con margini attivi e infiammati. Le efflorescenze possono comparire anche sugli avambracci, sulle mani e sul tronco. Possono verificarsi anche sedi insolite, come il cuoio capelluto o l’area genitale [1]. In circa il 30% dei casi di NL, si verificano ulcerazioni resistenti alla terapia nelle aree cutanee interessate.

In caso di associazione con il diabete, la regolazione ottimale del livello di glucosio nel sangue è il primo passo più importante. La NL viene trattata per via sistemica e topica con glucocorticoidi. Le possibili alternative sono gli esteri dell’acido fumarico, la ciclosporina A, il dapsone e i farmaci antimalarici come la (idrossi)clorochina. Possono essere utilizzati anche i biologici, come gli inibitori del TNF-alfa (ad esempio, l’adalimumab), ma a causa del loro uso off-label, devono essere utilizzati con cautela e con informazioni dettagliate al paziente sui possibili effetti collaterali [1]. Tuttavia, a causa della rarità della malattia, mancano studi randomizzati e chiare linee guida terapeutiche.

L’uso degli inibitori della Janus chinasi (JAK) è nuovo. La buona risposta alla terapia, compresa l’ulcerazione, nei pazienti con necrobiosi lipoidica suggerisce un legame tra la via di segnalazione JAK-STAT e la patogenesi della malattia [8].

Livedovasculopatia

La Livedovasculopatia (LV) è caratterizzata da ulcerazioni ricorrenti e molto dolorose, principalmente nella zona della caviglia, il cui decorso è tipicamente suddiviso in tre fasi [10]. Nella prima fase, appare un modello di livedo racemosa intorno alla ferita. Si tratta di macule reticolari livide, irregolarmente circoscritte, causate da una perfusione inadeguata. Nella seconda fase, l’ischemia tissutale deriva dalla ridotta perfusione. A causa di vasculopatie obliteranti e microemboli, si verificano ischemia cutanea e ulcerazioni necrotiche (“infarti cutanei”). Sono colpiti soprattutto i capillari superficiali. Nell’ultima fase, a volte si verificano processi di rimodellamento cronici e cicatrizzanti, si sviluppa la cosiddetta atrophie blanche. Si tratta di cicatrici a forma di fulmine o di stella, di colore porcellanato [11].

L’inizio precoce della terapia farmacologica è necessario per evitare il peggioramento delle ulcerazioni in termini di cicatrizzazione degli infarti cutanei. Il periodo che intercorre tra la comparsa dei primi sintomi e la diagnosi deve essere ridotto il più possibile. Tutte le terapie attuali sono off label per la livedovasculopatia [10,11]. Recentemente è stata pubblicata anche una linea guida S1 per la livedovasculopatia [11].

Per il trattamento sistemico, gli anticoagulanti sono agenti di prima linea a causa dei meccanismi pro-coagulanti che contribuiscono allo sviluppo della malattia. Vengono utilizzati l’eparina a basso peso molecolare (NMH) e gli anticoagulanti orali diretti (DOAK, ad esempio dabigatran, rivaroxaban) [1]. La terapia con eparina a basso peso molecolare porta a un rapido miglioramento nella maggior parte dei casi [11].

L’eparina a basso peso molecolare in dosi terapeutiche piene è raccomandata per la diagnosi iniziale di livedovasculopatia o esacerbazione. Se i risultati sono stabili o le ulcerazioni sono guarite, la dose può essere ridotta e, se necessario, il farmaco può essere sospeso completamente. Se c’è un rischio di deterioramento, la terapia deve essere continuata o passata a rivaroxaban, un inibitore del fattore Xa. Un eventuale peggioramento clinico dell’ulcera può essere riconosciuto dall’aumento del dolore e può essere rilevato precocemente tenendo un diario del dolore [11].

Un’importante alternativa terapeutica è rappresentata dalle immunoglobuline per via endovenosa (off label). Inoltre, possono essere utilizzati gli antagonisti della vitamina K o l’iloprost. Anche la somministrazione di vitamina B6, B12 e acido folico in aggiunta all’anticoagulazione mostra effetti positivi nei pazienti con iperomocisteinemia [11]. Inoltre, i reologici come il cilostazolo, il naftidrofurile e la pentossifillina devono essere presi in considerazione nei casi individuali resistenti alla terapia [5].

La Tabella 2 riassume nuovamente le raccomandazioni della linea guida.

Conclusione per la pratica

Per la maggior parte delle malattie citate, le prove per le raccomandazioni terapeutiche derivano attualmente in gran parte dall’esperienza clinica e da vari rapporti di casi in piccole popolazioni di pazienti, piuttosto che da studi randomizzati. Pertanto, la maggior parte delle terapie utilizzate sono ancora off-label. Tuttavia, queste nuove terapie, in particolare l’uso crescente dei biologici e degli inibitori della Janus chinasi, sono molto promettenti e consentono di ampliare lo spettro terapeutico disponibile nel trattamento delle ferite dermatologiche. Il work-up diagnostico iniziale della causa della ferita cronica rimane decisivo per una terapia mirata.

Messaggi da portare a casa

• La diagnosi e la terapia della malattia di base sono il punto di partenza per un trattamento mirato delle ferite croniche.
• Spesso è necessario il coinvolgimento interdisciplinare di diverse discipline mediche.
• Le nuove opzioni di trattamento sistemico sono promettenti, ma devono essere utilizzate con cautela.
• Si devono prendere in considerazione anche i farmaci che causano o aggravano l’ulcera e i fattori di rischio individuali.

Letteratura:

1. Dissemond J, et al: Terapie sistemiche per le ulcere alle gambe. J Dtsch Dermatol Ges 2018; 16(7): 873-890.
2. Erfurt-Berge C, Renner R: Ferite croniche – Raccomandazioni per la diagnosi e la terapia. J Reviews in Vascular Medicine 2015; 3(1): 5-9.
3. AWMF, Linea guida S1 Pyoderma gangrenosum 2020. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-091l_S1_Pyoderma-gangrenosum_2020-10_1.pdf (ultimo accesso: 06.03.2022).
4. Jockenhöfer F, et al: Il punteggio PARACELSUS: un nuovo strumento diagnostico per il pioderma gangrenoso. Br J Dermatol 2019; 180: 615-620.
5. Erfurt-Berge C, Renner R: Approccio interdisciplinare nella diagnosi e nel trattamento delle ulcere alle gambe. Geriatrie up2date Thieme 2022; 04(01): 41-55.
6. Quist SR, Kraas L: Opzioni terapeutiche per il pioderma gangraenosum. J Dtsch Dermatol Ges 2017; 15(1): 34-41.
7. Erfurt-Berge C, Renner R: Gestione dei pazienti con calcifilia: prospettive attuali. Gestione e ricerca sulle ferite croniche 2019; 6: 109-115.
8. Erfurt-Berge C, Sticherling M: Trattamento di successo della necrobiosi lipoidica ulcerosa con l’inibitore della janus chinasi. Giornale dell’Accademia Europea di Dermatologia e Venereologia 2020; 34(7): 331-333.
9. Shreberk-Hassidim R, et al: Inibitori della Janus chinasi in dermatologia: una revisione sistematica. J Am Acad Dermatol 2017; 76(4): 745-753.
10. Schiffmann M, et al: S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Livedovaskulopathie. JDDG – Journal of the German Dermatological Society 2021; 19(11): 1667-1678.
11. Görge T, et al.: S1-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Livedovaskulopathie 2021. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/013-098l_S1_Diagnostik-Therapie-Livedovaskulopathie__2021-02.pdf (ultimo accesso: 06.03.2022).

PRATICA DERMATOLOGICA 2022; 32(3): 6-11