Terapie mirate per i tumori HER2-positivi

In che misura la comprensione biologica della malattia aiuta a definire la terapia? Questa domanda è stata discussa all’ASCO-GI di San Francisco, in relazione alle possibili opzioni di trattamento per il cancro gastrico. HER2, in particolare, è un bersaglio ben validato, che è già stato dichiarato in diversi studi come cruciale per il successo della terapia. Altri possibili bersagli sono attualmente in fase di esplorazione.

(ag) Yung-Jue Bang, MD, Seoul, ha parlato delle implicazioni della biologia della malattia per il trattamento del cancro gastrico metastatico. “Negli ultimi 20 anni, sebbene la chemioterapia citotossica della forma avanzata sia migliorata, il cancro gastrico rimane la seconda causa di morte per cancro in tutto il mondo, con il tasso di incidenza più alto in Asia orientale [1]. La sopravvivenza complessiva dei pazienti con cancro gastrico avanzato ristagna a dieci-dodici mesi con la chemioterapia citotossica [2]”. La chemioterapia di prima linea più comunemente utilizzata oggi è la combinazione di fluoropirimidina e platino. Inoltre, in alcuni Paesi vengono aggiunte antracicline o taxani. Gli studi di fase III hanno confermato il beneficio della chemioterapia di seconda linea [3].

Migliori conoscenze biologiche

“Comprendiamo sempre meglio la biologia molecolare del cancro allo stomaco. Ed è per questo che abbiamo anche scoperto che questa forma di cancro può e addirittura deve essere suddivisa in diversi sottotipi, se vogliamo migliorare la terapia”, dice Bang. I ricercatori propongono cinque diversi sottogruppi: quelli con un aumento di

• del “recettore del fattore di crescita epidermico umano 2” (HER2).
• del “recettore del fattore di crescita fıbroblastico” (FGFR),
• del KRAS
• del “recettore del fattore di crescita epidermico” (EGFR),
• del MET.

I risultati sono stati confermati dall’analisi della cosiddetta “aberrazione del numero di copie somatiche” (SCNA). Tali geni potrebbero essere cruciali per lo sviluppo di nuovi composti target.

Primo bersaglio convalidato: HER2

Tra questi bersagli molecolari, HER2 è il primo ad essere stato confermato con successo. L’efficacia del trattamento anti-HER2 è stata studiata nel cosiddetto studio ToGA. Ha concluso che le pazienti che ricevono trastuzumab e chemioterapia hanno una sopravvivenza globale significativamente più lunga rispetto a quelle che ricevono la sola chemioterapia (13,8 vs. 11,1 mesi, p=0,0046) [4]. Il beneficio è stato maggiore nei pazienti con tumori HER2-IHC3 o HER2-IHC2/FISH positivi (11,8 vs. 16 mesi). Per questo motivo, la chemioterapia più trastuzumab è lo standard per i pazienti con tumore gastrico HER2-positivo. Sono in fase di sviluppo anche altri agenti che mirano a HER2.

Lapatinib in combinazione con paclitaxel in seconda linea ha mostrato una sopravvivenza globale prolungata ma non significativa rispetto al solo paclitaxel. Solo nel sottogruppo HER2-IHC3-positivo i valori hanno raggiunto la significatività statistica (14,0 vs. 7,6 mesi, p=0,0176) [5].

Nessun successo con i tumori HER2-negativi?

“Purtroppo, lo sviluppo di agenti target contro i carcinomi gastrici HER2-negativi non ha avuto lo stesso successo”, ha detto Bang. “È stata testata una strategia anti-angiogenica. Nello studio AVAGAST [6], bevacizumab, un anticorpo contro il VEGF, è stato aggiunto alla chemioterapia con capecitabina/cisplatino in prima linea e ha ottenuto un prolungamento della sopravvivenza globale, anche se non statisticamente significativo (12,1 vs. 10,1 mesi con la sola chemioterapia, p=0,1002)”.

Lo studio REGARD ha mostrato un beneficio di sopravvivenza in seconda linea con l’anticorpo ramucirumab (contro VEGFR2) rispetto al placebo (5,2 vs. 3,8 mesi, p=0,047).
Gli anticorpi che hanno come bersaglio l’EGFR o l’mTOR non sono stati in grado di dimostrare la loro superiorità fino ad oggi.

MET è già più promettente come bersaglio: in uno studio randomizzato di fase II [8], rilotumumab, un anticorpo contro il “fattore di crescita epatocitario” (HGF), è stato aggiunto alla terapia con epirubicina, cisplatino, capecitabina (ECX). Sebbene la sopravvivenza globale non sia stata significativamente prolungata, lo è stata nel sottogruppo con alta espressione di MET (11,1 vs. 5,7 mesi).

“Di conseguenza, la ricerca di biomarcatori predittivi e di test diagnostici validi è fondamentale per il successo dello sviluppo di nuovi agenti target”, conclude Bang.

Fonte: “Cancro gastrico – Eziologia, sviluppo e implicazioni per la terapia”, Sessione generale 2 del Simposio ASCO GI – Gastrointestinal Cancers, 16-18 gennaio 2014, San Francisco.

Letteratura:

1. Jemal A, et al: Statistiche globali sul cancro. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69 -90. PMID: 21296855.
2. Lordick F, et al: Chemioterapia ottimale per il cancro gastrico avanzato: esiste un consenso globale? Cancro gastrico. Epub 2013 Sep 19. PMID: 24048758.
3. Kang JH, et al: Chemioterapia di salvataggio per il cancro gastrico pretrattato: uno studio randomizzato di fase III che confronta la chemioterapia più la migliore cura di supporto con la sola migliore cura di supporto. J Clin Oncol 2012; 30: 1513-1518. Epub 2012 Mar 12. PMID: 22412140.
4. Bang YJ, et al: Trastuzumab in combinazione con la chemioterapia rispetto alla sola chemioterapia per il trattamento del carcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea (ToGA) in stadio avanzato HER2-positivo: uno studio controllato randomizzato di fase 3, in aperto. Lancet 2010; 376: 687- 697. Epub 2010 Aug 19. PMID: 20728210.
5. Bang YJ, et al: Uno studio randomizzato, in aperto, di fase III di lapatinib in combinazione con paclitaxel settimanale rispetto a paclitaxel settimanale da solo nel trattamento di seconda linea del carcinoma gastrico avanzato amplificato da HER2 nella popolazione asiatica: studio Tytan. J Clin Oncol 2013; 30 (suppl 34; abstr 11).
6. Ohtsu A, et al: Bevacizumab in combinazione con la chemioterapia come terapia di prima linea nel carcinoma gastrico avanzato: uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. J Clin Oncol 2011; 29: 3968 -3976. Epub 2011 Aug 15. PMID: 21844504.
7. Fuch CS, et al: Monoterapia con Ramucirumab per l’adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato precedentemente trattato (REGARD): uno studio internazionale, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, di fase 3. Lancet 2013; S0140-6736: 61715-61719. PMID:24094768.
8. Oliner KS, et al: Valutazione dei biomarcatori del percorso MET in uno studio di fase II di rilotumumab o placebo in combinazione con epirubicina, cisplatino e capecitabina in pazienti con cancro gastrico o della giunzione esofagogastrica localmente avanzato o metastatico. J Clin Oncol 2012; 30 (abstr 4005).

PRATICA GP 2014; 9(3): 45-46
InFo Oncologia & Ematologia 2014; 2(3): 35-36