Il campo della diagnostica e della terapia dell’Alzheimer si è sviluppato in una delle aree più interessanti della ricerca medica negli ultimi anni. Sono passati solo 15 anni da quando l’imaging molecolare con scansioni PET dell’amiloide ha permesso di rilevare per la prima volta la patologia della malattia di Alzheimer nelle persone viventi. Ci sono prove crescenti che gli anticorpi monoclonali che rimuovono le placche amiloidi sembrano rallentare il declino cognitivo. Purtroppo, questi trattamenti sono anche associati all’ARIA, compreso il gonfiore cerebrale e l’emorragia cerebrale. Questo fenomeno e altre questioni sono state al centro del congresso CTAD.
I recenti progressi nello sviluppo di nuove tecniche di misurazione dell’amiloide, della tau e della neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer (AD) e della neurodegenerazione nel sangue hanno aperto la possibilità di tracciare gli effetti dei farmaci negli studi clinici sull’AD. La scoperta di specie di tau nel cervello, nel liquor e nel sangue, come la specifica fosfo-tau (p-tau) e le specie tronche, compresa la regione di legame del microtubulo (MTBR), ha ampliato notevolmente la comprensione della biologia della tau, lo sviluppo del bersaglio e il monitoraggio dell’effetto dei farmaci. I cambiamenti a lungo termine di Aβ, tau e catena leggera del neurofilamento (NfL), precedentemente misurati nel liquor, possono ora essere misurati accuratamente nel sangue. Questo non solo consente lo studio e l’arruolamento di popolazioni molto più ampie e diversificate, ma anche la progettazione di studi di prevenzione secondaria e primaria e la misurazione degli effetti dei farmaci. Questi progressi promettono di accelerare lo sviluppo di trattamenti e misure di prevenzione per la malattia di Alzheimer.
Uno studio ha analizzato le misurazioni del plasma sanguigno di Aβ42/40, di molteplici specie di p-tau e di NfL in coorti di AD sporadico e di AD ereditato in modo dominante e ha determinato la concordanza con il liquor, le misurazioni dell’aggregazione di amiloide e tau mediante scansioni di tomografia ad emissione di positroni (PET) e le misurazioni cliniche e cognitive in coorti cliniche locali e internazionali [1]. Alcune di queste misurazioni sono state utilizzate anche per misurare l’effetto dei farmaci che rimuovono la placca. I risultati mostrano che il rapporto Aβ42/Aβ40 nel liquor e nel plasma sanguigno e la fosforilazione di alcune specie di tau (ad esempio p-tau217, p-tau181) nelle placche di amiloide diminuiscono in modo speculare sotto il trattamento antiamiloide. Inoltre, i risultati del liquor suggeriscono che le misurazioni quantitative dell’aggregazione tau possono essere effettuate con specie specifiche di frammenti tau MTBR, in modo che gli effetti dell’aggregazione tau possano essere monitorati separatamente dagli effetti dell’amiloide. I risultati dimostrano che i biomarcatori per il rilevamento dell’amiloide solubile o aggregata e ora anche dell’aggregazione della tau sono misure altamente accurate dell’amiloidosi cerebrale, della tauopatia e della neurodegenerazione. L’uso di questi nuovi biomarcatori può consentire studi sull’AD più ampi e diversificati e migliorare la comprensione degli effetti dei farmaci sulla fisiopatologia negli studi clinici.
Fermare l’MCI attraverso l’attività fisica?
L’attività fisica può influenzare il declino cognitivo nei pazienti con decadimento cognitivo lieve (MCI)? La ricerca attuale suggerisce che la degradazione stessa probabilmente non può essere fermata dall’esercizio fisico. Tuttavia, ha un’influenza positiva sulla cognizione. In uno studio, sono stati arruolati 296 pazienti con MCI [2]. Divisi in due gruppi, 148 pazienti hanno completato un allenamento aerobico per 30-40 minuti quattro volte alla settimana, mentre gli altri hanno completato esercizi di stretching, equilibrio e movimento per 30-40 minuti quattro volte alla settimana. Il personale appositamente addestrato ha motivato i partecipanti all’esercizio fisico, tanto che hanno completato oltre 31.000 unità di formazione in 12 mesi. Per quanto riguarda l’endpoint primario – i punteggi dell’ADAS-Cog-Exec, una versione dell’ Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale sviluppata per questo studio – non c’è stato alcun peggioramento rispetto al basale in entrambi i gruppi a sei o 12 mesi. Anche dopo l’aggiustamento per le covariate, non c’era alcuna differenza di gruppo. Tuttavia, non c’è stato nemmeno un deterioramento delle capacità cognitive dal basale al mese 12 in entrambi i gruppi. Al contrario, il declino cognitivo si è verificato in un gruppo di confronto di partecipanti che hanno ricevuto l’assistenza abituale e sono stati monitorati dall’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative . Le differenze tra i gruppi di studio e i gruppi corrispondenti con l’assistenza abituale erano statisticamente significative. Questi risultati suggeriscono che l’esercizio fisico regolare supportato di almeno 120-150 minuti (2-2,5 ore) alla settimana, può aumentare la resilienza al declino cognitivo e al deterioramento cognitivo lieve.
Sviluppo di nuovi vaccini
Come riportato, i depositi di tau sono una caratteristica patologica importante dell’AD e di altre malattie neurodegenerative. La diffusione dei grovigli neurofibrillari tau in alcune regioni del cervello è associata al declino cognitivo nella malattia di Alzheimer. Si presume che la tau fosforilata extracellulare (pTau) sia coinvolta nella diffusione della tau nel cervello. L’immunoterapia ha il potenziale di compromettere la diffusione della neuropatologia tau e di prevenire o ridurre il deterioramento cognitivo. In particolare, la vaccinazione attiva mirata alle specie di pTau che innescano l’aggregazione patologica è una strategia interessante per il trattamento a lungo termine e potenzialmente la prevenzione dell’AD e di altre tauopatie. Lo studio clinico di fase 1b/2a, NCT04445831, mira a studiare due candidati vaccini anti-pTau di prima classe, ACI-35.030 (cioè basato su liposomi) e JACI-35.054 (cioè basato su coniugati). Questo studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, attualmente in corso, sta studiando la sicurezza, la tollerabilità e l’immunogenicità di diverse dosi di due vaccini anti-pTau, ACI-35.030 e JACI-35.054, in pazienti con malattia di Alzheimer precoce [3].
41 soggetti sono stati randomizzati ai 3 livelli di dose della Coorte 1 e 16 soggetti sono stati randomizzati ai 2 livelli di dose della Coorte 2. Entrambi i vaccini sono stati considerati sicuri e ben tollerati, in quanto non sono stati osservati problemi di sicurezza clinicamente rilevanti con i vaccini dello studio al momento della presentazione dell’abstract. I soggetti vaccinati con il vaccino liposomiale ACI-35.030 hanno mostrato una risposta IgG anti-pTau e anti-ePHF elevata, specifica e sostenuta, con un’apparente dose-risposta osservata tra la dose bassa e quella media, con l’evidenza di un passaggio di classe immunoglobulinica da IgM a IgG. I tassi di risposta individuale sono stati elevati e coerenti, soprattutto per gli anticorpi anti-pTau ed ePHF. Nel corso del tempo, i dati mostrano che la risposta delle IgG matura verso una maggiore preferenza per il legame con l’ePHF, la specie più patologica, mentre allo stesso tempo i titoli anticorpali verso la tau non patologica e non fosforilata diminuiscono. I soggetti immunizzati con il vaccino coniugato JACI-35.054 hanno mostrato un’elevata risposta IgG anti-ePHF e anti-pTau, senza alcun effetto dose apparente tra le dosi basse e medie. La risposta IgG ha mostrato una capacità di legame sostenuta, sia con la pTau che con la tau non patologica, non fosforilata. Per ACI-35.030, la risposta IgG dei soggetti è stata relativamente omogenea e ha mostrato un’ampia copertura epitopica, in quanto il legame si è verificato in tutte le sequenze di pTau testate e, soprattutto, senza specificità terminale o legame sostanziale alle sequenze non fosforilate. I soggetti hanno mostrato una risposta più eterogenea, con un legame altamente sproporzionato agli anticorpi terminali.
La sperimentazione clinica sta avendo successo e dimostra che la vaccinazione con ACI-35.030 o JACI-35.054 è sicura e ben tollerata e suscita risposte IgG al peptide immunizzante e all’ePHF. Nel complesso, tuttavia, ACI-35.030 si dimostra il candidato vaccino migliore in termini di tasso di risposta, numero di vaccinazioni per raggiungere il titolo anticorpale iniziale, omogeneità degli anticorpi e maturazione degli anticorpi contro le forme patologiche di tau.
Il ruolo dei biomarcatori nel plasma
Il declino cognitivo soggettivo (SCD) è noto per essere un rischio di AD, ma i tassi di declino cognitivo variano a seconda della patologia di base. Pertanto, è stato pianificato uno studio osservazionale longitudinale per indagare le caratteristiche basali e i biomarcatori correlati al decorso clinico nei partecipanti anziani con SCD nell’arco di 24 mesi. Lo studio mirava a verificare se i partecipanti alla SCD avessero traiettorie cognitive e di biomarcatori diverse a seconda della deposizione di amiloide al basale [4]. I partecipanti sono stati divisi in due gruppi: SCD con amiloidosi e SCD senza amiloidosi (SUVR globale <1,391). Poi sono stati confrontati i cambiamenti cognitivi e atrofici durante i 24 mesi tra i due gruppi.
107 partecipanti hanno completato lo studio. I partecipanti che hanno completato il follow-up (n=107) non differivano dai partecipanti che hanno abbandonato (n=13) in termini di caratteristiche di base, tranne che per l’istruzione. I punteggi cognitivi di base non differivano tra i gruppi, ad eccezione dei punteggi SVLT per il richiamo ritardato. Dopo 24 mesi, la SVLT ha mostrato punteggi di memoria ritardati, test esecutivi frontali parziali e un maggiore declino cognitivo nei partecipanti alla SCD Aβ-positivi. Il volume entorinale sinistro al basale e i punteggi SUVR globali erano fattori rilevanti legati al deterioramento cognitivo. In termini di cambiamenti neurodegenerativi, i cambiamenti atrofici dell’ippocampo e dell’entorinale sinistro erano più gravi nei partecipanti alla SCD Aβ-positivi.
Congresso: Conferenza sugli studi clinici sulla malattia di Alzheimer (CTAD)
Letteratura:
- Bateman R: Relationship between blood plasma and CSF measures of Aβ 42/40, tau, and NfL species for tracking drug effects in clinical trials of Alzheimer’s disease. S1, CTAD 2022.
- Cotman C, Feldman H, Lacroix A, et al.: Topline results of exert: Can exercise protect against cognitive decline in MCI? OC-12, CTAD 2022.
- Streffer J, Mermoud J, Sol O, et al.: ACI-35.030 and JACI-35.064, two novel antiphospho-Tau vaccines fort he treatment of Alzheimer’s disease: Interim Phase 1B/2A data on safety, tolerability and immunogenicitye. OC1, CTAD 2022.
- Hong YJ, Yang DW, Ho S, et al.: Impacts of amyloid burden on longitudinal cognitive declines in subjective cognitive decline: a prospective cohort study. P90, CTAD 2022.
InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2023; 21(1): 20–21
