Trasfusioni e sovraccarico di ferro

Il ferro libero è tossico e il sovraccarico di ferro può portare a danni fatali agli organi: Una panoramica degli effetti e dei pericoli del sovraccarico di ferro nelle trasfusioni croniche e nell’eritropoiesi inefficace.

Il ferro legato all’emoglobina, alla ferritina o alla transferrina è innocuo. Normalmente, circa un terzo della transferrina è saturo di ferro, ha spiegato il relatore. Se il tasso di saturazione è superiore al 75%, c’è ferro libero in circolazione (“ferro non legato alla transferrina”, NTBI). Alcune cellule assorbono attivamente l’NTBI, ad esempio il fegato, il cuore e gli organi endocrini (pancreas, gonadi).

Il ferro libero (“ferro labile”) porta ai cosiddetti radicali dell’ossigeno (“specie reattive dell’ossigeno” ROS). Questi radicali possono attaccare gli organelli cellulari e portare alla morte cellulare, all’instabilità del DNA e alla fibrosi. Il ferro aumenta anche il rischio di infezioni, poiché i microrganismi hanno bisogno del ferro. Normalmente, l’equilibrio tra l’assunzione e la perdita di ferro è equilibrato; in caso contrario, si parla di carenza o perdita di ferro. Sovraccarico di ferro.

Le trasfusioni croniche possono essere la causa di un maggiore assorbimento di ferro. Tuttavia, nello stesso paziente trasfuso, possono essere coinvolti altri fattori, come quelli genetici. Il gene dell’emocromatosi è molto comune nell’Europa centrale e settentrionale. Una persona su nove è eterozigote per il gene e una su 300 è omozigote, il che è associato a un maggiore assorbimento di ferro. È anche possibile assumere una quantità eccessiva di ferro per via orale o – raramente, tuttavia – somministrarlo per via endovenosa.

Una causa di sovraccarico di ferro secondario è l’eritropoiesi inefficace (Fig. 1) in combinazione con la talassemia o le sindromi mielodisplastiche (MDS). Nell’eritropoiesi inefficace, la formazione di sangue nel midollo osseo aumenta in modo massiccio. E’ inefficace perché una parte degli eritrociti si perde già nel midollo osseo, il che porta all’anemia. In questa situazione, il metabolismo del ferro è disturbato. Se l’eritropoiesi è inefficace, il livello di epcidina rimane basso anche se c’è un’eccedenza di ferro, e quindi c’è un ulteriore riassorbimento di ferro. Si tratta della cosiddetta “anemia da carico di ferro”, un termine per il quale non esiste una traduzione tedesca adeguata, dice Tichelli.

Sovraccarico di ferro e trasfusioni croniche

Il sovraccarico di ferro è una conseguenza inevitabile delle trasfusioni croniche. Se il ferro è presente nel corpo, non c’è un modo fisiologico per espellerlo. Le eccezioni delle trasfusioni croniche che non portano a sovraccarichi di ferro sono le emorragie croniche, dove il bilancio del ferro viene ripristinato dalla perdita di sangue. Un paziente con talassemia o MDS che riceve due concentrati di globuli rossi ogni quindici giorni ha assorbito 12 g di ferro in un anno, ben al di sopra delle normali riserve di circa 2-4 g.

La tolleranza dei tessuti al sovraccarico di ferro varia. Il fegato tollera il sovraccarico di ferro per un tempo relativamente lungo (20-30 anni) prima che si verifichino la fibrosi e la cirrosi. Il sovraccarico è molto più tossico per il cuore. A seconda del tipo di sovraccarico di ferro, il ferro viene distribuito. I sovraccarichi di ferro trasfusionali vengono consegnati prima ai macrofagi, poi agli epatociti e infine al cuore e agli organi endocrini, dove causano ciascuno un danno tipico dell’organo, come cirrosi o carcinoma epatocellulare, insufficienza cardiaca, diabete o disfunzione erettile, ipogonadismo.

Negli anni ’50 e ’60, la maggior parte dei pazienti affetti da talassemia moriva di anemia, perché non esisteva ancora una politica trasfusionale sistematica (che è cambiata alla fine degli anni ’60). A partire dai primi anni ’70, i pazienti sono morti per sovraccarico di ferro e infezioni. Poi sono state introdotte terapie di ferro-chelazione per legare ed espellere il ferro, che hanno portato a una riduzione dei tassi di mortalità [1].

Nei pazienti affetti da MDS con anemia trasfusione-dipendente, il problema del sovraccarico di ferro è più complesso, poiché la MDS è un gruppo di malattie molto eterogeneo. Oltre al rischio di danni agli organi dovuti al sovraccarico di ferro, i radicali dell’ossigeno possono promuovere mutazioni clonali (trasformazione in Leucemia Mieloide Acuta, AML) e peggiorare l’emopoiesi già disturbata dalla malattia del midollo osseo. La prognosi dipende dal tipo di MDS, dall’età del paziente – per la MDS l’età mediana alla diagnosi è di 70 anni – e dall’entità del sovraccarico di ferro. Le conseguenze del sovraccarico di ferro devono essere affrontate solo nei pazienti con MDS a basso rischio e quindi con un’aspettativa di vita di diversi anni.

Oltre a migliorare i tassi di sopravvivenza dei pazienti con MDS a basso rischio con la chelazione del ferro, c’è un altro vantaggio del trattamento. C’è un miglioramento dei valori ematologici del 20-25% [2,3]. Questo dimostra che le cellule ematopoietiche possono sopravvivere meglio.

Ferritina per la stima del sovraccarico di ferro

La ferritina misura prevalentemente il ferro nei macrofagi, cioè il ferro che si trasfonde. Nel sovraccarico di ferro non legato alla trasfusione, la ferritina è spesso sottostimata. Non tutte le ferritine alte sono associate a un sovraccarico di ferro e devono essere trattate. Circa il 90% delle letture elevate ha un’altra causa, ha osservato il relatore. Pertanto, deve essere misurata anche la saturazione della transferrina (a digiuno!). Se i valori a digiuno sono >55% nell’uomo o >50% nella donna, ciò indica un sovraccarico di ferro. Le cause di ferritina alta senza sovraccarico di ferro sono le malattie del fegato, gli eccessi di alcol, le infiammazioni acute o croniche, le infezioni, le malattie maligne, la sindrome metabolica, l’obesità. In questo caso, la saturazione della transferrina si trova solitamente nell’intervallo normale. Ulteriori rilevazioni e valutazioni vengono effettuate tramite risonanza magnetica e, nel caso del fegato, anche tramite biopsia (Tab. 1).

Terapia del sovraccarico di ferro

Per i pazienti con emoglobina normale e buone condizioni delle vene, il docente ha parlato di terapia flebotomica, per cui si possono prevedere circa 200 mg di ferro per ogni flebotomia. In una situazione di anemia, è indicata la chelazione del ferro. Si tratta di sostanze che legano il ferro e lo espellono con le feci o l’urina. Attualmente sono disponibili tre farmaci per questo scopo: Deferoxamina, deferiprone e deferasirox (tab. 2), che presentano vantaggi e svantaggi diversi. In Svizzera, il deferasirox è il più usato, dice Tichelli.

Fonte: Iron Academy, il 17 maggio 2018, Zurigo. Conferenza: Trasfusioni e sovraccarico di ferro, quali sono i pericoli? Relatore: Prof. Dr med. André Tichelli, Ospedale Universitario di Basilea

Letteratura:

1. Modell B, et al: Miglioramento della sopravvivenza della talassemia major nel Regno Unito e relazione con la risonanza magnetica cardiovascolare T2*. J Cardiovasc Magn Reson 2008; 10(1): 42.
2. Rose C, et al: La terapia di ferro-chelazione migliora la sopravvivenza nei pazienti MDS a basso rischio trasfusi regolarmente? Ricerca sulla leucemia 2010; 34(7): 864-870.
3. Gattermann N, et al.: Risposte ematologiche alla terapia con deferasirox in pazienti dipendenti dalla trasfusione con sindromi mielodisplastiche. Haematologica 2012; 97(9): 1364-1371.

CARDIOVASC 2018; 17(4): 30-32