L’atrofia muscolare spinale è associata a una rapida perdita di motoneuroni, che comporta, tra l’altro, un’alterazione della respirazione. È la causa genetica più comune di mortalità infantile e giovanile. Come prima opzione di terapia causale, l’innovativo oligonucleotide antisenso è stato premiato con il Prix Galien Suisse 2019.
I pazienti giovani con atrofia muscolare spinale (SMA) mancano del gene SMN1 funzionale. La conseguenza di questa rara malattia neuromuscolare, autosomica recessiva e progressiva, è una perdita rapida e irreversibile dei motoneuroni responsabili delle funzioni muscolari necessarie per la respirazione, la deglutizione e i movimenti di base [1,2]. Circa un nato vivo su 10.000 ha questo difetto genetico. La gravità della malattia dipende dall’espressione del gene paralogico SMN2. Se non viene trattata, oltre il 90% delle persone con SMA di tipo 1 muore entro i primi due anni di vita [3].
Nella SMA ad esordio precoce, i sintomi diventano evidenti nei primi sei mesi di vita. Le tappe motorie come sollevare la testa, sedersi liberamente, stare in piedi o camminare sono successivamente assenti. Ma ci sono anche casi (più rari) in cui la malattia si manifesta più tardi nell’infanzia. Nell’adolescenza e nell’età adulta, la SMA mostra una progressione più lenta, ma porta comunque a una perdita crescente delle funzioni motorie.
La modifica della malattia porta a miglioramenti duraturi
La SMA è suddivisa in quattro sottotipi in base all’età di insorgenza dei sintomi e alla massima funzione motoria raggiunta. Questi pazienti, che in precedenza venivano trattati solo con cure palliative di supporto, dal 2017 possono essere trattati con una terapia modificante la malattia. L’oligonucleotide antisenso nusinersen (Spinraza®) compensa la carenza della proteina SMN aumentando la produzione della proteina funzionale attraverso il gene SMN2, di cui di solito esistono più copie, migliorando così la funzione del motoneurone [6].
Nel frattempo, è stato dimostrato in diversi studi clinici su quasi 350 pazienti che è possibile ottenere una stabilizzazione o un miglioramento del decorso della malattia. Negli studi sulla SMA infantile, lo sviluppo delle tappe motorie, tra le altre cose, potrebbe essere raggiunto grazie alla terapia innovativa [4]. In un’analisi intermedia, sono stati osservati lievi effetti del trattamento a un esordio più tardivo della malattia, che non erano stati osservati in precedenza nel corso naturale della malattia [5–7]. C’è stato un miglioramento significativo nel test del cammino di 6 minuti dopo 180 giorni e un miglioramento della funzione polmonare e della funzione degli arti superiori dopo 300 giorni. L’efficacia e il profilo di sicurezza sono stati seguiti per un periodo di sei anni [8].
Anche gli adulti traggono beneficio
I risultati di uno studio di coorte supportano ora l’esperienza nei pazienti adulti con SMA associata a 5q [9]. Secondo l’autorizzazione all’immissione in commercio, le persone colpite hanno ricevuto il nusinersen per un periodo di almeno sei mesi e sono state seguite fino a 14 mesi. L’endpoint primario era il cambiamento nella scala Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE), valutato a 6 (n=124), 10 (n=92) e 14 (n=57) mesi. I punteggi medi HFMSE sono aumentati significativamente rispetto al basale in ciascun gruppo. Miglioramenti clinicamente significativi (aumento di ≥3 punti) nel punteggio HFMSE sono stati osservati nel 28% dei pazienti a 6 mesi, nel 35% a 10 mesi e nel 40% a 14 mesi.
Intervento precoce per un buon sviluppo
Il fatto che il trattamento della SMA debba iniziare il più presto possibile – idealmente prima della comparsa dei sintomi – è confermato dai risultati intermedi di uno studio di follow-up [4]. In 25 neonati con SMA geneticamente confermata, la terapia eoiner Spinraza® è stata iniziata entro le prime sei settimane di vita, prima della comparsa dei primi segni della malattia. Una grande percentuale di questi pazienti (15 pazienti) ha solo due copie di SMN2, che, se non trattate, con ogni probabilità avrebbero avuto un decorso grave (tipo 1). Sotto terapia, tutti i partecipanti allo studio sono sopravvissuti finora e possono sedersi senza supporto. Quasi il 96% può camminare con aiuto, l’88% senza aiuto. Questo corrisponde a uno sviluppo ampiamente normale e adeguato all’età. Poiché la terapia SMA rappresenta una svolta medica e ha colmato una lacuna nell’assistenza, è stata premiata con il Prix Galien Suisse 2019.
Letteratura:
- Anderton RS, Mastaglia FL: Expert Rev Neurother. 2015; 15: 895-908.
- http://rarediseases.org/rarediseases/spinal-muscular-atrophy (ultimo accesso 24.06.2020)
- Verhaart IEC et al. Prevalenza, incidenza e frequenza dei portatori di atrofia muscolare spinale legata al 5q – una revisione della letteratura. Orphanet J Rare Dis. 2017; 12(1): 124.
- De Vivo DC, Bertini E, Swoboda KJ e altri. Nusinersen iniziato nei bambini durante la fase presintomatica dell’atrofia muscolare spinale: risultati intermedi di efficacia e sicurezza dello studio di fase 2 NURTURE. Disordine neuromuscolare. 2019; 29(11): 842-856.
- Mercuri E, Darras BT, Chiriboga CA, et al: Nusinersen rispetto al controllo sham nell’atrofia muscolare spinale ad esordio tardivo. N Engl J Med. 2018; 378(7): 625-635.
- Walter MJ, Wenninger S, Thiele S, et al. Sicurezza e effetti del trattamento di Nusinersen nel 5q-SMA di tipo 3 di lunga durata – Uno studio prospettico osservazionale. Journal of Neuromuscular Diseases 2019; (4):453-465.
- Informazioni tecniche su SPINRAZA®, al mese di agosto 2019; www.swissmedicinfo.ch
- Darras BT, Chiriboga CA, Iannaccone ST e altri. Valutazione a lungo termine del trattamento con nusinersen nei bambini con atrofia muscolare spinale in fase avanzata arruolati nello studio CS2/CS12: un’analisi ad interim dello studio SHINE. 13° Congresso della Società Europea di Neurologia Pediatrica; 17-21 settembre 2019; Atene, Grecia
- Hagenacker T, Wurster CD, Günther R, et al: Nusinersen negli adulti con atrofia muscolare spinale 5q_ uno studio di coorte non interventistico, multicentrico, osservazionale. Lancet Neurol 2020; 19: 317-325.
- Swoboda KJ, Kirschner J, Finkel RS, a nome del gruppo di studio NURTURE: Effetto del nusinersen nei neonati che iniziano il trattamento in una fase presintomatica della SMA: risultati NURTURE. Presentato a: Cure Spinal Muscular Atrophy (CSMA) 2020,11 giugno –14 giugno 2020; Orlando, Florida, USA.
InFo NEUROLOGIA & PSICHIATRIA 2020; 18(4): 42
PRATICA GP 2020; 15(7): 43