Trattamento in transizione

Con l’introduzione dell’inibitore della Janus chinasi (JAK) ruxolitinib, la terapia della mielofibrosi è cambiata radicalmente negli ultimi anni. Tuttavia, sono necessarie ulteriori innovazioni, soprattutto nella seconda linea. Dati promettenti sulle nuove opzioni terapeutiche sono stati presentati all’ultima riunione annuale ASH nel dicembre 2020.

Oltre al trapianto di cellule staminali, da tempo mancano strumenti terapeutici efficaci per la mielofibrosi. Sebbene negli ultimi anni siano stati compiuti passi importanti nella lotta contro la malattia, grazie allo sviluppo degli inibitori della JAK, una cura non è ancora in vista. Forse ora, grazie all’uso di agenti nuovi e innovativi, è possibile ottenere almeno un controllo dei sintomi a lungo termine.

Stato dell’arte

Il fattore decisivo per la scelta della terapia nella mielofibrosi diagnosticata è la stratificazione del rischio, che viene effettuata al momento della diagnosi secondo l’IPSS(International Prognostic Scoring System) e nel corso del decorso successivo utilizzando il DIPPS (Dynamic International Prognostic Scoring System) in quattro gruppi (basso rischio, intermedio-1, intermedio-2 e alto rischio). Si tratta di sistemi di punteggio clinico, che possono essere integrati da altri metodi di classificazione, a seconda delle necessità. Ad esempio, il GIPSS (Genetically Inspired Prognostic Scoring System) prende in considerazione anche fattori citogenetici e genetici molecolari. Questi possono facilitare la decisione a favore o contro il trapianto di cellule staminali nei casi poco chiari e sono quindi particolarmente utili nel gruppo di rischio intermedio-1 [1]. Secondo le nuove linee guida internazionali, il trapianto di cellule staminali è raccomandato per questo gruppo di persone di età inferiore ai 65 anni, se vengono soddisfatti determinati criteri. Questi includono l’anemia refrattaria alla trasfusione, i blasti circolanti >2% e una genetica cito- o molecolare sfavorevole [2].

A differenza del gruppo di rischio intermedio-1, la raccomandazione per il trapianto di cellule staminali allogeniche è chiara nel gruppo intermedio-2 e nel gruppo ad alto rischio in coloro che hanno meno di 70 anni (panoramica 1) . Dal 2017, anche l’inibitore della tirosin-chinasi ruxolitinib è stato sempre più utilizzato. Viene utilizzato in particolare nella fase preliminare del trapianto di cellule staminali e nel trattamento di pazienti a rischio basso o intermedio, soprattutto in presenza di sintomi correlati alla malattia o di splenomegalia. In alternativa alla terapia con ruxolitinib, i pazienti sintomatici a rischio basso e intermedio possono essere trattati in modo problematico. Questo approccio comprende l’uso di eritropoietina, trasfusioni di globuli rossi, idrossiurea e steroidi [1].

Ruxolitinib, ma anche altri inibitori della JAK, sono quindi in aumento sia nelle aree a basso che ad alto rischio. Da un lato, questi farmaci servono a controllare i sintomi e dall’altro, secondo gli studi attuali, sono in grado di supportare il trapianto di cellule staminali. Quasi dieci anni dopo i primi dati di studio su ruxolitinib, l’inibitore della JAK ha ora dimostrato di avere effetti duraturi sulla splenomegalia e sui sintomi correlati alla malattia della mielofibrosi, con miglioramenti a lungo termine della qualità di vita [3,4]. Al Meeting annuale ASH 2020 si è parlato anche del potenziale aumento del tempo di sopravvivenza del farmaco, per il quale esiste una quantità crescente di dati promettenti, anche se finora solo retrospettivi [5]. Tuttavia, la progressione, soprattutto verso la leucemia mieloide acuta, rimane un problema importante [5].

C’è spazio per i miglioramenti

Nonostante i progressi significativi della terapia negli ultimi anni, c’è ancora molto spazio per i miglioramenti. Soprattutto in caso di fallimento del trattamento con ruxolitinib e di intolleranza al principio attivo, le opzioni sono attualmente ancora molto limitate. Mentre la resistenza primaria è rara, la risposta inadeguata e la perdita di risposta sono più comuni. Ad esempio, la durata d’azione mediana di ruxolitinib sulla splenomegalia è di poco superiore ai tre anni, il che spesso limita l’uso della sostanza nel tempo e solleva la questione delle opzioni terapeutiche complementari [3,4]. Questa esigenza medica si riflette anche nei tassi di interruzione della terapia con ruxolitinib analizzati in uno studio pubblicato di recente, che sono dal 50 al 60% dopo tre anni [6]. La sopravvivenza mediana dopo l’interruzione del farmaco è di soli 14 mesi e si riduce ulteriormente in presenza di aberrazioni clonali o di una bassa conta piastrinica [7].

Inoltre, l’effetto della sostanza su anemia, leucopenia e trombocitopenia è spesso insufficiente. Sono urgentemente necessarie strategie terapeutiche alternative per affrontare adeguatamente le citopenie che si verificano nella mielofibrosi. Dopotutto, quasi il 40% dei pazienti ha livelli di emoglobina inferiori a 10 g/dL al momento della diagnosi e il 20% è già trasfusione-dipendente a questo punto [8].

Gli effetti positivi di ruxolitinib non possono inoltre nascondere una chiara carenza: Le vere remissioni con la terapia attuale sono estremamente rare nel mondo reale [9]. Ciò può essere dovuto, tra l’altro, al meccanismo d’azione, in quanto la mutazione target JAK2V617F non è l’unica responsabile dello sviluppo della mielofibrosi. Pertanto, non ci si può aspettare l’eliminazione della malattia con un blocco appropriato da parte di un inibitore JAK.

Uno sguardo al futuro

Sebbene una cura con questa classe di sostanze sia difficilmente possibile dal punto di vista meccanicistico, la speranza nel trattamento della mielofibrosi continua a risiedere principalmente nello sviluppo di nuovi inibitori JAK. Ad esempio, in occasione dell’ASH Annual Meeting 2020 sono stati presentati i dati relativi a tre nuove sostanze che hanno come bersaglio la JAK ( panoramica 2) . Questi sono destinati a integrare la terapia con ruxolitinib in futuro. Fedratinib è già approvato negli Stati Uniti e in Canada per la terapia di prima linea, e sono attualmente in corso studi di fase III per l’uso di momelotinib e pacritinib.

I risultati dello studio JAKARTA-2 [10] mostrano che fedratinib è promettente anche nel trattamento di seconda linea. In questo caso, il farmaco ha dimostrato una forte efficacia sulla splenomegalia e sui sintomi correlati alla malattia in tutti i sottogruppi pretrattati con ruxolitinib. Il tasso di risposta è stato del 55,4%. Fedratinib potrebbe quindi essere presto utilizzato nella resistenza e nell’intolleranza a ruxolitinib, soprattutto se i risultati di JAKARTA-2 saranno confermati nello studio randomizzato e controllato FREEDOM-2, attualmente in corso, un prerequisito per l’approvazione in Svizzera e in Europa.

Con lo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche, si pongono anche diverse domande. Per esempio, occorre valutare il momento ottimale per passare a un inibitore JAK alternativo. Finora, la regola era che la terapia con ruxolitinib doveva essere eliminata gradualmente prima del passaggio, per evitare un rimbalzo. Oggi si attendono ben tre mesi per una risposta, prima che il trattamento sia considerato un fallimento. Il numero crescente di opzioni rende anche più difficile la scelta della terapia. Le preferenze individuali, ad esempio per quanto riguarda la frequenza d’uso, così come il rispettivo spettro di effetti collaterali, probabilmente potranno giocare un ruolo maggiore in futuro.

Fonte: 62° Meeting annuale della Società Americana di Ematologia (ASH Annual Meeting), 5-8 dicembre 2020, condotta virtuale.

Letteratura:

Griesshammer M, et al.: Linee guida dell’Oncopedia: Mielofibrosi primaria (PMF). www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/primaere-myelofibrose-pmf/@@guideline/html/index.html (ultimo accesso il 03.01.2021)
Barbui T, et al: Neoplasie mieloproliferative classiche negative al cromosoma Philadelphia: raccomandazioni di gestione riviste da European LeukemiaNet. Leucemia 2018; 32(5): 1057-1069.
Verstovsek S, et al: Trattamento a lungo termine con ruxolitinib per i pazienti con mielofibrosi: aggiornamento a 5 anni dallo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 3 COMFORT-I. J Hematol Oncol 2017; 10(1): 55.
Harrison CN, et al: Risultati a lungo termine di COMFORT-II, uno studio di fase 3 su ruxolitinib rispetto alla migliore terapia disponibile per la mielofibrosi. Leucemia 2016; 30(8): 1701-1707.
Al-Ali HK, et al: Analisi primaria di JUMP, uno studio di fase 3b, ad accesso allargato, che valuta la sicurezza e l’efficacia di ruxolitinib nei pazienti con mielofibrosi, compresi quelli con bassa conta piastrinica. Br J Haematol 2020; 189(5): 888-903.
Harrison CN, Schaap N, Mesa RA: Gestione della mielofibrosi dopo il fallimento di ruxolitinib. Ann Hematol 2020; 99(6): 1177-1191.
Newberry KJ, et al: Evoluzione clonale ed esiti nella mielofibrosi dopo la sospensione di ruxolitinib. Sangue 2017; 130(9): 1125-1131.
Naymagon L, Mascarenhas J.: Anemia correlata alla mielofibrosi: strategie terapeutiche attuali ed emergenti. Hemasphere 2017; 1(1): e1.
Gill H, et al: Neoplasie mieloproliferative trattate con idrossiurea, interferone peghilato alfa-2A o ruxolitinib: risposte clinico-ematologiche, cambiamenti nella qualità di vita e sicurezza nel mondo reale. Ematologia 2020; 25(1): 247-257.
Harrison CN, et al: L’inibitore della Janus chinasi-2 fedratinib in pazienti con mielofibrosi precedentemente trattati con ruxolitinib (JAKARTA-2): uno studio multicentrico di fase 2, a braccio singolo, in aperto, non randomizzato. Lancet Haematol 2017; 4(7): e317-e24.