Il Congresso ESMO è una piattaforma oncologica influente a livello globale per i medici, i ricercatori, i sostenitori dei pazienti e gli operatori sanitari di tutto il mondo. Anche quest’anno sono stati diffusi gli ultimi dati rivoluzionari, è stata offerta una formazione di alta qualità e sono state create eccellenti opportunità di networking. Il congresso è un luogo in cui le prospettive internazionali si incontrano per dare forma alla prossima generazione di sperimentazioni e sviluppi gestionali.
L’immunoterapia, che consente al sistema immunitario dell’organismo di riconoscere e distruggere le cellule tumorali, migliora la sopravvivenza globale a lungo termine nei pazienti con melanoma avanzato, secondo un ampio studio internazionale [1,3]. I ricercatori che hanno condotto lo studio di follow-up più lungo fino ad oggi ritengono che l’immunoterapia offra una possibilità di cura nei pazienti che rispondono a questo trattamento. Altri studi clinici mostrano un miglioramento della sopravvivenza a lungo termine nelle donne con tumore al seno precoce difficile da trattare (tumore al seno triplo negativo) e nei pazienti con tumore alla vescica muscolo-invasivo, quando l’immunoterapia viene somministrata prima e dopo l’intervento chirurgico [3,4]. “Il messaggio principale di tutti questi studi è che l’immunoterapia continua a mantenere le sue promesse e la speranza di sopravvivenza a lungo termine per molti pazienti con diversi tipi di cancro”, ha detto la dottoressa Alessandra Curioni-Fontecedro, di Friburgo.
I risultati di uno studio di fase III sull’immunoterapia con una terapia basata sulla morte programmata (PD)-1 hanno mostrato un beneficio di sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con melanoma avanzato [1]. Dopo almeno 10 anni di follow-up, la sopravvivenza globale mediana è stata di 71,9 mesi nei pazienti assegnati all’immunoterapia combinata con nivolumab più ipilimumab nello studio CheckMate-067. Pochissimi dei pazienti che inizialmente avevano risposto bene all’immunoterapia basata su anti-PD-1 e nei quali la malattia non era progredita per almeno tre anni erano morti di melanoma dopo dieci anni (tasso di sopravvivenza a 10 anni per il melanoma 96%). I ricercatori ritengono che ora ci sia una possibilità di cura per i pazienti che rispondono a questi trattamenti.
Immunoterapia per il TNBC
L’immunoterapia è stata segnalata anche per migliorare i tassi di sopravvivenza globale nel carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) in fase iniziale e nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo. Il cancro al seno triplo negativo è particolarmente difficile da trattare, in quanto non presenta né recettori per gli estrogeni o il progesterone né livelli elevati di HER2 e quindi non risponde ai trattamenti comunemente usati per il cancro al seno. I risultati hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente significativo della sopravvivenza globale con l’immunoterapia più la chemioterapia prima dell’intervento chirurgico e l’immunoterapia continuata dopo l’intervento chirurgico; il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni è stato dell’86,6% nelle pazienti che hanno ricevuto l’immunoterapia e dell’81,2% nel gruppo placebo [3].
Un miglioramento simile della sopravvivenza globale con l’immunoterapia prima dell’intervento chirurgico è stato osservato in uno studio su pazienti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo [4]. Nello studio di fase III NIAGARA, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere l’immunoterapia con durvalumab più la chemioterapia prima della cistectomia radicale, seguita dalla prosecuzione dell’immunoterapia, oppure la sola chemioterapia prima dell’intervento. I pazienti trattati con l’immunoterapia hanno mostrato una sopravvivenza libera da eventi e una sopravvivenza globale significativamente più lunghe rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola chemioterapia. I ricercatori hanno scoperto che la somministrazione dell’immunoterapia prima dell’intervento chirurgico non ha influito sulla capacità di eseguire una cistectomia radicale, che è stata completata nell’88% del gruppo di immunoterapia e nell’83% del gruppo di confronto.
Prospettive terapeutiche per i tumori solidi
I geni che codificano le subunità del complesso di rimodellamento della cromatina SWI/SNF sono tra i geni più frequentemente mutati nel cancro e sono presenti nel 20-24% di tutti i tumori umani. Il complesso SWI/SNF contiene una delle due subunità ATP-enzimatiche, SMARCA2 o SMARCA4, che funzionano in modo intercambiabile. PRT3789 è un potente degradatore di SMARCA2 con una selettività di >1000 volte per le cellule tumorali con SMARCA4 mutato rispetto alle cellule di tipo selvatico. I ricercatori ipotizzano che la degradazione selettiva di SMARCA2 mediante letalità sintetica con PRT3789 sarà una terapia efficace per il cancro con SMARCA4 mutante. Hanno condotto uno studio di Fase I di escalation della dose con coorti di ricarica aggiunte a dosi attive [5]. I pazienti con un tumore solido e una mutazione SMARCA4 (perdita di funzione o missenso) erano eleggibili. PRT3789 è stato somministrato per via endovenosa su base settimanale. Gli obiettivi primari erano la sicurezza e la determinazione di una dose raccomandata per la Fase 2. [18] [12] Al 7 marzo 2024, sono stati arruolati 40 pazienti (NSCLC, pancreas [5], seno [3], esofago [2], altri); il 55% presenta mutazioni con perdita di funzione. L’escalation della dose è stata eseguita in sei livelli, da 24 a 212 mg, con l’apertura di due coorti di top-up. Non sono stati segnalati DLT o SAE correlati al farmaco di studio. L’evento avverso più comunemente riportato, indipendentemente dal grado o dall’associazione, è stato la nausea. Sono stati osservati aumenti dose-dipendenti dell’AUC. Sono state osservate diminuzioni dose-dipendenti dei livelli di SMARCA2 a tutte le dosi, con una tendenza all’aumento della profondità e della durata con l’aumento delle dosi; sono stati osservati effetti minimi sui livelli di SMARCA4. I risultati iniziali suggeriscono che PRT3789, un nuovo degradatore di SMARCA2, sembra essere ben tollerato alle dosi studiate finora, mostrando un’eccellente attività farmacodinamica e segnali incoraggianti di attività antitumorale anche nelle prime fasi di escalation della dose. L’escalation della dose e le coorti di top-up sono ancora in corso.
Più tempo da vivere per i pazienti SCAC?
Il carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC) inoperabile, localmente ricorrente/metastatico, è associato a una PFS e OS subottimale, nonostante gli alti tassi di risposta iniziale alla chemioterapia a base di platino. Retifanlimab, un anticorpo monoclonale anti-PD-1, ha dimostrato un’attività antitumorale nei pazienti con SCAC avanzato che hanno risposto alla chemioterapia a base di platino. Lo studio POD1UM-303 ha analizzato l’aggiunta di retifanlimab alla chemioterapia standard (SoC) nello SCAC localmente ricorrente/metastatico precedentemente non trattato. Lo studio controllato in doppio cieco di fase III ha coinvolto pazienti naïve al trattamento di età ≥18 anni con SCAC non resecabile, localmente ricorrente/metastatico; erano ammesse la chemioterapia (neo)adiuvante/radiosensibilizzante e l’infezione da HIV ben controllata [6]. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere 6 cicli di C-P a dose standard più placebo (braccio P) o retifanlimab 500 mg q4w (braccio R) per un massimo di 1 anno, con la possibilità di cambiare. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), secondo una revisione centrale indipendente in cieco. Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale (OS, endpoint principale), il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di sopravvivenza libera da malattia (DCR), la durata della risposta (DOR), la sicurezza e la farmacocinetica.
Sono stati inclusi in totale 308 pazienti; l’età mediana era di 62 anni, il 7% dei pazienti era di sesso femminile, l’87% era bianco, il 4% era notoriamente sieropositivo e il 36% aveva metastasi epatiche. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario. La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata significativamente più alta nel braccio R rispetto al braccio P (9,30 vs. 7,39 mesi); è stata osservata una forte tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale, sebbene i dati non siano ancora maturi. Nel complesso, l’aggiunta di retifanlimab è stata tollerata e non ci sono stati nuovi segnali di sicurezza che potessero compromettere o interrompere la chemioterapia.
Meno effetti collaterali con LA-NPC
Poiché la radioterapia a intensità modulata (IMRT) migliora il controllo locale e la chemioterapia somministrata prima o dopo la radioterapia riduce il rischio di fallimento a distanza, è stato fondamentale indagare se la chemioradioterapia sequenziale (SCRT) potesse servire come alternativa al protocollo di chemioterapia di induzione + chemioradioterapia concomitante (IC+CCRT) per i pazienti con carcinoma nasofaringeo localmente avanzato (LA-NPC). Pertanto, è stato condotto uno studio clinico di fase III, in aperto, di non inferiorità, in sei centri in Cina da gennaio 2018 a settembre 2021 [7]. I pazienti di età compresa tra i 18 e i 65 anni con diagnosi di NPC in stadio T1-4N2-3 o T3-4N0-1 M0 sono stati assegnati in modo casuale (1:1) a due cicli di chemioterapia intraossea con regime GP (gemcitabina 1000 mg/m2 d1, cisplatino 25 mg/m2 d1-3, q21d) seguiti da IMRT e poi a due cicli di chemioterapia adiuvante (AC) con lo stesso regime o a due cicli di IC con regime GP seguito da IMRT più cisplatino settimanale concomitante (30 mg/m2). L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da fallimento (FFS) a 3 anni, con un margine di non inferiorità del 10%.
Un totale di 420 pazienti è stato assegnato al gruppo SCRT o IC+CCRT. Dopo un follow-up mediano di 47,0 mesi, il tasso di FFS a 3 anni è stato dell’84,0% nel gruppo SCRT rispetto al 79,8% nel gruppo IC+CCRT, con un HR di 0,804 e una differenza assoluta del 4,2%. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi in termini di sopravvivenza globale a 3 anni, controllo locoregionale o sopravvivenza libera da metastasi a distanza. Rispetto al gruppo IC+CCRT, nel gruppo SCRT si è verificato un numero significativamente inferiore di eventi avversi acuti non ematologici (AEs) di gravità ≥3, grazie all’omissione della chemioterapia concomitante. Questo includeva una riduzione della mucosite acuta (29,0% vs. 41,9%), della nausea (9,5% vs. 18,1%) e del vomito (3,8% vs. 9,5%).
Fonte: Congresso ESMO, 13–17 settembre 2024, Barcellona (Spagna).
Letteratura:
- Larkin J, Chiarion Sileni V, Gaudy Marqueste C, et al: Risultati di sopravvivenza a 10 anni dallo studio di fase 3 CheckMate 067 di nivolumab più ipilimumab nel melanoma avanzato. LBA43, Mini Sessione Orale domenica 15 settembre, ore 14.45-16.25, Auditorium Oviedo – Sala 3.
- Robert C, Carlino MS, McNeil C, et al: Pembrolizumab vs ipilimumab nel melanoma avanzato: follow-up a 10 anni dello studio di fase 3 KEYNOTE-006. LBA44, Mini Sessione Orale domenica 15 settembre, ore 14.45-16.25, Auditorium di Oviedo – Sala 3.
- Schmid P, Cortes J, Dent RA, et al: Pembrolizumab neoadiuvante o placebo più chemioterapia seguito da pembrolizumab adiuvante o placebo per il TNBC ad alto rischio in fase iniziale: risultati di sopravvivenza globale dello studio di fase 3 KEYNOTE-522. LBA4, Simposio presidenziale 2 domenica 15 settembre, ore 16.30-17.50, Auditorium di Barcellona – Sala 2.
- Powles TB, van der Heijden MS, Galsky MD: Studio randomizzato di fase 3 su durvalumab neoadiuvante più chemioterapia seguito da cistectomia radicale e durvalumab adiuvante nel carcinoma della vescica muscolo-invasivo (NIAGARA). LBA5, Simposio presidenziale 2 domenica 15 settembre, ore 16.30-17.50, Auditorium di Barcellona – Sala 2.
- Guo R,Dowalti A, Dagogo-Jack I, et al: Primi risultati clinici di uno studio di fase I di PRT3789: un degradatore SMARCA2 per via endovenosa, primo della classe, in pazienti con tumori solidi avanzati con una mutazione SMARCA4. 603O, Sessione Proffered Paper venerdì 13 settembre, ore 16.00-16.30, Santander Auditorium – Padiglione 5.
- Rao S, Samalin-Scalzi E, Evesque L, et al: POD1UM-303/InterAACT 2: Studio di Fase III di retifanlimab con carboplatino-paclitaxel (c-p) in pazienti (Pts) con carcinoma a cellule squamose del canale anale (SCAC) inoperabile, localmente ricorrente o metastatico, non precedentemente trattato con chemioterapia sistemica (Chemo). LBA2, Sessione Proffered Paper sabato 14 settembre, ore 16.52-17.04, Auditorium di Barcellona – Sala 2.
- Hu C, Xue F, Ou D, et al: Chemioterapia sequenziale versus chemioterapia di induzione più chemioterapia concomitante per il carcinoma rinofaringeo locoregionale avanzato: uno studio multicentrico, in aperto, di non inferiorità, randomizzato, di fase III. 847O, Sessione Proffered Paper domenica 15 settembre, ore 10.15-10.25, Auditorium di Valencia – Sala 5.
InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE 2024; 12(5): 22-23 (pubblicato il 24.10.24, prima della stampa)
