Una migliore comprensione della patogenesi delle malattie psoriasiche ha contribuito a una nuova generazione di biologici negli ultimi anni. I rappresentanti moderni attualmente approvati di questo gruppo di sistemi terapeutici interagiscono tutti con la risposta immunitaria Th17. A causa della moltitudine di opzioni di terapia sistemica, la scelta del trattamento individuale appropriato è diventata più impegnativa.
La gamma di principi attivi applicabili per via sistemica si è ampliata notevolmente negli ultimi due decenni. Mentre lo spettro per il trattamento della psoriasi a placche da moderata a grave* era inizialmente limitato alle terapie orali metotrexato, ciclosporina, acitretina, dimetil fumarato e apremilast, oltre agli inibitori del TNF-α è ora disponibile un gran numero di biologici e biosimilari più moderni. Questo sviluppo si basa su una comprensione sempre più differenziata della base patogenetica della psoriasi. Come è ormai noto, la risposta immunitaria Th17 in particolare, con le sue citochine IL23 e IL17, svolge un ruolo centrale [10]. Questa è la base della nuova generazione di biologici che interagiscono con la risposta immunitaria Th17 (Fig. 1) [2].
* BSA = Superficie corporea >10%, PASI = Indice di Area e Severità della Psoriasi >10, DLQI = Indice di Qualità di Vita Dermatologica >10
Secondo le attuali conoscenze, la psoriasi è considerata una malattia sistemica in cui esiste una disregolazione geneticamente determinata del sistema immunitario e si verifica un’autoimmunità contro gli antigeni cutanei propri dell’organismo. Spesso si verificano anche disturbi in comorbilità. Nell’artrite psoriasica, oltre alle manifestazioni cutanee, sono caratteristici i disturbi reumatici delle articolazioni. Inoltre, le malattie intestinali, l’obesità, il diabete e le malattie cardiovascolari sono comorbidità frequentemente segnalate. Inoltre, la prevalenza di malattie mentali come i disturbi d’ansia e la depressione aumenta negli psoriasici. Mentre un tempo PASI-50 o PASI-75 erano obiettivi realistici per il trattamento della psoriasi, oggi PASI-90 e PASI-100 rientrano nel campo delle possibilità [3]. Tuttavia, con così tanti biologici disponibili, la scelta del miglior trattamento individuale per la psoriasi da moderata a grave diventa una sfida.
Terapia adattata al paziente
I fattori decisionali per la terapia di sistema possono essere suddivisi in quattro cluster (Panoramica 1): Criteri clinici, caratteristiche del farmaco, caratteristiche del paziente, approvazione e regolamentazione [8]. Come base per la selezione del trattamento, dovrebbero essere chiariti ulteriori criteri nei singoli casi, oltre alle raccomandazioni basate sull’evidenza delle attuali linee guida. Sono necessari ulteriori studi per comprendere meglio fattori come l’efficacia a lungo termine, la durata della risposta, la sicurezza e l’impatto sulle comorbilità. Dati empirici validi possono facilitare l’offerta di una terapia appropriata e personalizzata, caratterizzata da una pelle priva di aspetto a lungo termine, da una lunga sopravvivenza al farmaco e da un alto punteggio di soddisfazione del paziente [9]. È anche importante prendere in considerazione le preferenze del paziente. In generale, il rapido miglioramento dei sintomi cutanei e l’assenza di lesioni sono tra i criteri più importanti per il successo [1]. Secondo i dati della Rete Dermatologica Svizzera di Terapie Mirate (SDTT), l’età e il sesso sono fattori stratificanti per quanto riguarda le esigenze dei pazienti. Mentre i pazienti di età superiore ai 65 anni considerano importante una minore frequenza di consultazioni mediche, una buona tollerabilità del farmaco, nonché la qualità del sonno e la fiducia nella terapia, i pazienti più giovani sono più propensi a considerare importante che la loro vita sociale non sia limitata [1].
La perdita di impatto come sfida
Una delle maggiori sfide per l’ulteriore sviluppo di terapie per la psoriasi sistemica riguarda la perdita secondaria di efficacia dei biologici [3]. Dopo un certo periodo di trattamento, l’effetto terapeutico diminuisce, con la conseguenza che viene utilizzato un principio attivo diverso. In questo contesto, si parla anche di “sopravvivenza del farmaco”, cioè la durata dall’inizio di una terapia fino alla sua interruzione [4,11]. I predittori della sopravvivenza del farmaco possono essere utili per scegliere tra diversi biologici [11]. Una meta-analisi pubblicata nel 2019 ha identificato diversi predittori (tra cui il sesso, l’obesità e l’artrite psoriasica) che sono stati ritenuti rilevanti per l’interruzione o la continuazione del trattamento sulla base dei dati di 16 studi di coorte [12].
C’è anche una componente psicologica: Per le persone affette da psoriasi che si sono già sottoposte a diversi trattamenti biologici, la consapevolezza di una possibile nuova perdita di efficacia può prevalere sui punteggi di soddisfazione dei pazienti. Quello che si spera in futuro è un trattamento sistemico la cui efficacia duri per dieci anni o più. L’evidenza di risultati terapeutici duraturi, ottenuti da studi a lungo termine, ci avvicina a questo obiettivo.
I bersagli molecolari dei diversi biologici
La psoriasi è una malattia infiammatoria mediata dai linfociti T. Il sistema immunitario viene attivato e le cellule T helper (Th) producono varie citochine nella pelle, che agiscono sui cheratinociti epidermici e portano alla proliferazione eccessiva e alla differenziazione anormale dei cheratinociti, caratteristiche della psoriasi, nonché all’infiltrazione di cellule infiammatorie [2]. Le cellule Th17, che producono vari messaggeri che mediano l’infiammazione, svolgono un ruolo chiave [5]. I fattori scatenanti esterni causano l’interazione tra i cheratinociti residenti nella pelle, i linfociti Th17 e le cellule dendritiche dermiche e i macrofagi [6]. L’attivazione dei linfociti Th17 induce il rilascio di citochine proinfiammatorie come IL-17A, IL-17F, IL-22 e fattore di necrosi tumorale (TNF)-α. Questi agiscono a loro volta sui cheratinociti e contribuiscono all’iperplasia epidermica, all’acantosi e all’iperparakeratosi, nonché all’attivazione endoteliale, portando a un ulteriore reclutamento di cellule proinfiammatorie come i granulociti neutrofili nel tessuto cutaneo [6].
La stimolazione da parte di fattori scatenanti come lo stress, le infezioni o il fumo può innescare la produzione di IL-6 e IL-23 in individui geneticamente predisposti, che promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ produttrici di IL-17A (cellule Th17). D’altra parte, sono coinvolte le cellule Th1, che producono principalmente interferone-γ, che tra l’altro provoca la distruzione dei cheratinociti dello strato basale [5].
I diversi punti di attacco dei vari rappresentanti del gruppo dei biologici sono illustrati schematicamente nella Figura 1 [2]. Nel frattempo, sono disponibili anticorpi anti-IL12/23 (ustekinumab), inibitori dell’IL17A (secukinumab, ixekizumab) e bloccanti del recettore dell’IL17 (brodalumab), nonché antagonisti dell’IL23 (risankizumab, guskumab, tildrakizumab), oltre agli antagonisti del TNF-α (adalimumab, certolizumab, etanercept e infliximab) [6]. Mentre l’inibitore di IL12/IL23 ustekinumab si lega alla subunità p40 delle citochine IL12 e IL23, i nuovi inibitori di IL23 (risankizumab, guselkumab, tildrakizumab) inibiscono la subunità p19 di IL23.
Letteratura:
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- Sator P: Stato dell’arte: terapia della psoriasi vulgaris. Focus: Pelle e reumatismi, FdR 01|2019, 16.04.2019
- Yawalkar N: Psoriasi senza sintomi – la nuova speranza per i pazienti. Assemblea annuale SGDV, Basilea 20.09.2019.
- Egeberg A, Bryld LE, Skov L: Sopravvivenza farmacologica di secukinumab e ixekizumab per la psoriasi a placche da moderata a grave. J Am Acad Dermatol 2019; 81(1): 173-178.
- Eyerich K: Psoriasi – Dove siamo diretti? Conferenza chiave 3, presentazione di diapositive, Prof. Dr. med. Kilian Eyerich, TU München, Riunione annuale SGDV, Basilea 20.09.2019.
- Wild J, Wegner J, Karbach S: Dalla pelle al sistema vascolare – psoriasi e rischio cardiovascolare. Cardiologia 2020; 14, 205-211.
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