Lo studio SOLO-1 è stato uno dei temi “caldi” dell’ESMO di quest’anno. Un miglioramento della PFS del 70% con una buona tolleranza e un’efficacia non solo nelle recidive parlano di un’innovazione rilevante nella terapia del carcinoma ovarico avanzato.
Ma dall’inizio: Olaparib è un inibitore di PARP (polimerasi 1, 2 e 3 di[ADP-Ribose]). Gli enzimi PARP sono necessari per riparare le rotture a singolo filamento nel DNA. Se questa via di riparazione viene bloccata in un certo modo, vale a dire tramite l’effetto di olaparib, nelle cellule in fase di replicazione si verificano rotture a doppio filamento che, in presenza contemporanea di mutazioni patogene come BRCA1/2, non possono essere riparate e attivano meccanismi alternativi, soggetti a errori. La mancanza di riparazione nel DNA porta infine a un’instabilità insostenibile del genoma nel corso di diversi cicli di replicazione, con la morte delle cellule tumorali (che sono più gravate dal danno al DNA rispetto alle cellule normali). Le compresse rivestite con film di Lynparza® sono approvate in Svizzera come monoterapia per le pazienti con carcinoma ovarico sieroso di alto grado avanzato, sensibile al platino e recidivato dopo chemioterapia contenente platino (in presenza di remissione completa o parziale).
SOLO-1
La domanda a cui SOLO-1 è stato progettato per rispondere nella fase III era: Olaparib è efficace anche nel mantenimento dei carcinomi avanzati di nuova diagnosi (cioè non solo nella situazione di ricaduta)? È ragionevole e appropriato utilizzare il nuovo agente in alcune pazienti già come standard dopo una chemioterapia di prima linea con platino di successo e non solo quando la malattia si ripresenta?
Si potrebbe tagliare corto e dire: Sì, lo è, almeno per le donne con malattia mutata BRCA. 391 pazienti di questo tipo con mutazione (principalmente germinale) in BRCA1, -2 o entrambi, con malattia sierosa o endometrioide di “alto grado” di nuova diagnosi e che hanno completato con successo la chemioterapia con platino (risposta parziale o completa) sono state randomizzate allo studio. Come in altri studi, i pazienti con tumore delle tube di Falloppio e del peritoneo facevano parte del campione, a causa della somiglianza nello sviluppo del tumore e del comportamento biologico comune del tumore. Dopo un follow-up mediano di oltre tre anni, più della metà del gruppo di mantenimento di olaparib era ancora vivo e libero da progressione (60,4%), mentre la percentuale nel gruppo placebo era meno della metà, pari al 26,9% (HR 0,3, 95% CI 0,23-0,41; p<0,001). La differenza nella sopravvivenza mediana libera da progressione tra placebo e olaparib era di circa tre anni secondo l’analisi di sensibilità. La Tabella 1 mostra alcuni ulteriori risultati dello studio. Di particolare rilevanza è la cosiddetta PFS2, anch’essa significativamente migliorata da olaparib. In particolare, questo significa che: Anche il tempo fino alla rinnovata progressione o alla morte dopo la terapia successiva è stato prolungato. Non si può quindi ipotizzare un effetto dannoso di olaparib precoce sulle linee di terapia successive.
I due bracci di confronto erano ben bilanciati al basale, circa l’80% dei pazienti aveva mostrato una risposta completa alla chemioterapia e il performance status ECOG era buono. La maggior parte era stata sottoposta a intervento chirurgico, circa il 60% di chirurgia frontale (di cui oltre il 70% senza malattia macroscopica residua), circa il 30% di chirurgia citoriduttiva di intervallo (di cui oltre l’80% senza malattia macroscopica residua). Gli autori hanno sottolineato al congresso che si trattava di un gruppo che aveva una probabilità relativamente alta di essere “curato” con la sola terapia di prima linea. Quindi, l’ostacolo per un risultato significativo era probabilmente relativamente alto.
Il carcinoma ovarico
Una riduzione del 70% del rischio di progressione o di morte è un risultato sorprendentemente buono, se si considerano le caratteristiche della malattia: il tumore ovarico è la quinta diagnosi di nuovo tumore più comune tra le donne europee, e la maggior parte delle persone colpite ha un’età compresa tra i 55 e i 64 anni. Circa il 16% dei tipi più comuni di cancro ovarico presenta una mutazione BRCA.
Poiché la diagnosi nelle fasi iniziali è difficile, circa tre quarti delle donne diagnosticate hanno già forme avanzate. La chemioterapia (dopo l’intervento chirurgico) può interferire con la crescita del tumore e rallentarla o fermarla – ma raramente impedisce il ritorno della patologia a lungo termine. Sebbene la terapia standard venga eseguita con intento curativo, solo pochi pazienti con malattia avanzata di nuova diagnosi hanno la possibilità di ottenere una tale cura. Dopo tre anni, oltre il 70% di tutti i tumori trattati presenta una recidiva. Da questo momento in poi, la malattia è generalmente considerata incurabile. Pertanto, il tasso di sopravvivenza a lungo termine (sebbene in aumento) rimane basso, poco più del 20% a cinque anni dalla diagnosi nello stadio III e del 5% nello stadio IV.
Cura?
Il campione di SOLO-1 è costituito da donne con malattia avanzata. Questo quadro si incontra spesso nella pratica clinica quotidiana. L’obiettivo è proteggere questi pazienti il più a lungo possibile dalle conseguenze di una recidiva (precoce). Almeno per le pazienti con tumori mutati BRCA, lo studio sembra rappresentare un importante passo avanti nello sviluppo pratico. Un nuovo standard è ai blocchi di partenza. Per la prima volta, l’attenzione si concentra sui carcinomi di nuova diagnosi e non sulla situazione delle recidive, dove, oltre a olaparib, anche altri inibitori PARP hanno fatto progressi negli ultimi anni – in parte dipendenti, in parte indipendenti dalla mutazione BRCA – e sono stati approvati in Europa (per le recidive che si sono verificate almeno sei mesi dopo l’interruzione della terapia con platino).
La mortalità, che è considerata una delle più alte rispetto ad altri tipi di cancro nelle donne, potrebbe essere ridotta in modo massiccio, cioè ritardare la morte, grazie all’uso precoce dell’inibitore PARP. Infine, in SOLO-1, quasi due terzi delle donne erano vive e libere da progressione dopo tre anni e ancora poco più della metà erano vive e libere da progressione dopo quattro anni (rispetto all’11% del placebo). In questo contesto, è rilevante che la terapia dello studio sia stata interrotta dopo due anni in assenza di evidenza della malattia. In caso di risposta parziale (stabile), si poteva continuare; in caso di progressione, veniva interrotto. Quanto durerà l’effetto sarà dimostrato dalle osservazioni di follow-up a lungo termine. Ciò che è certo è che le curve di Kaplan-Meier sono rimaste in gran parte invariate (cioè non hanno convergenza ulteriore) anche dopo due anni e quindi dopo l’interruzione della terapia.
Le speranze sono quindi alte. Alcuni esperti non hanno paura di usare la parola “guarigione” sulla base di una sperimentazione (che, tuttavia, può essere definita in modo diverso per il cancro e viene dichiarata principalmente sulla base di un certo tempo di sopravvivenza). Il principio attivo aumenta davvero il numero di pazienti guariti e quanto è alta questa percentuale nel lungo termine? In futuro, non sarà solo il 20% delle donne in fase avanzata ad essere ancora in vita cinque anni dopo la diagnosi, ma (significativamente) di più? Al momento, è impossibile fare previsioni certe.
Quindi dobbiamo aspettare – anche fino a quando i dati sulla sopravvivenza globale non saranno “maturi”, cioè fino a quando non sarà disponibile un numero di casi sufficientemente elevato. Questo potrebbe – nell’interesse dei pazienti – richiedere ancora un po’ di tempo (in considerazione del fatto che anche la PFS mediana non è ancora stata raggiunta). Attualmente, la maturità dei dati del sistema operativo è del 21%.
Si può già trarre una conclusione: I test genetici precoci, cioè già al momento della diagnosi, stanno diventando sempre più importanti e potrebbero porre alcuni problemi logistici in alcune regioni.
Rimangono aperte le domande su come gli altri inibitori PARP si comporteranno sul campo, se anche le pazienti senza mutazione BRCA ne trarranno beneficio e se il mantenimento in combinazione con olaparib e bevacizumab potrebbe portare ulteriori vantaggi. Su quest’ultimo tema, è in corso lo studio PAOLA-1, i cui risultati sono attesi nel 2019.
Tollerabilità buona
I risultati sono ancora più rilevanti perché la terapia è stata generalmente ben tollerata. Questo si riflette, non da ultimo, nella qualità di vita correlata alla salute (HRQoL) invariata dall’inizio dello studio con olaparib (tab. 1). Per il resto, gli effetti collaterali corrispondevano al profilo di sicurezza noto, erano per lo più lievi, ben controllati e, a circa il 12%, hanno portato relativamente raramente all’interruzione della terapia. Di rilievo erano soprattutto l’anemia e la neutropenia, che erano di grado 3 o superiore nel 22% e nel 9%, rispettivamente.
Lo studio è stato pubblicato sul famoso New England Journal of Medicine contemporaneamente alla presentazione al congresso [1].
Fonte: ESMO, 19-23 ottobre 2018, Monaco di Baviera
Letteratura:
- Moore K, et al: Olaparib di mantenimento nelle pazienti con cancro ovarico avanzato di nuova diagnosi. NEJM 2018 ottobre 21. DOI: 10.1056/NEJMoa1810858 [Epub ahead of print].
InFo ONCOLOGIA & EMATOLOGIA 2018; 6(6); pubblicato il 25 ottobre 2018 (anticipato).
