Un trattamento tempestivo può ridurre la mortalità

Le immunodeficienze primarie (PID) spesso si manifestano nell’infanzia e possono portare a una significativa compromissione in età adulta a causa di una diagnosi ritardata [1]. Esistono terapie efficaci che possono ridurre la morbilità e consentire ai pazienti di condurre una vita sostanzialmente normale [2].

Le immunodeficienze primarie (PID) comprendono un gruppo eterogeneo di oltre 400 difetti genetici che causano un malfunzionamento del sistema immunitario e si manifestano, tra l’altro, attraverso una suscettibilità patologica alle infezioni e alle malattie autoimmuni [2]. In Svizzera, la prevalenza è stimata da 1:10 000 a 1:500 000, a seconda della malattia e della regione [3]. Tuttavia, il numero di casi di PGD è aumentato notevolmente negli ultimi anni grazie ai progressi diagnostici, motivo per cui oggi si ipotizza una prevalenza significativamente più elevata [2]. Il gruppo di gran lunga più numeroso di PGD è costituito dalle malattie da carenza di anticorpi, che sono causate da una ridotta produzione di anticorpi e colpiscono circa la metà dei pazienti con PGD [2, 4].

La diagnosi precoce può ridurre la mortalità

La suscettibilità patologica alle infezioni è un importante sintomo guida della PID [2]. Tuttavia, la presentazione clinica è molto eterogenea a causa del gran numero di difetti genetici coinvolti e comprende anche malattie autoimmuni e autoinfiammatorie. Questa eterogeneità, così come la spesso difficile differenziazione da altre malattie, porta a una notevole latenza diagnostica, con conseguenze devastanti: Secondo uno studio su 2212 pazienti del registro della Società Europea delle Immunodeficienze (ESID), il rischio di morte aumenta dell’1,7% per ogni anno di ritardo diagnostico [5]. La diagnosi precoce gioca quindi un ruolo centrale nella prevenzione dei danni a lungo termine [2]. Se sono presenti due o più dei dieci segnali di allarme più importanti, ha senso fare uno screening per la PID. In particolare, le malattie da carenza di anticorpi più comuni possono essere facilmente diagnosticate in ambulatorio, quantificando le immunoglobuline IgM, IgG, IgA e IgE.

10 segnali di allarme di immunodeficienza primaria nei bambini

Quattro o più nuove infezioni all’orecchio nell’arco di un anno
Due o più sinusiti gravi nell’arco di un anno
Due o più mesi di terapia antibiotica senza un effetto apprezzabile
Due o più polmoniti nell’arco di un anno
Nessun aumento di peso o crescita normale del neonato
Ascessi ricorrenti in profondità sotto la pelle o negli organi interni
Muffa persistente nella bocca o infezioni fungine della pelle
Necessità di antibiotici per via endovenosa per eliminare le infezioni
Due o più infezioni profonde, compresa la sepsi
Immunodeficienza primaria nell’anamnesi familiare

Vedere Jeffrey Model Foundation:

http://downloads.info4pi.org/pdfs/10-Warning-Signs—Generic-Text–2-.pdf

Opzioni di trattamento per la DGP

Il trattamento della PID si basa sulla patogenesi sottostante (panoramica nella tabella 1). Le malattie da carenza di anticorpi, che spesso sono associate a una suscettibilità patologica alle infezioni, possono essere trattate bene con la terapia sostitutiva con immunoglobuline (Ig): essa compensa la carenza di anticorpi e quindi riduce la frequenza e la gravità delle infezioni. I preparati di Ig vengono purificati dal plasma in pool di 10 000-60 000 donatori sani e iniettati nei pazienti per via endovenosa o sottocutanea [3].

Tabella 1: Panoramica delle strategie di trattamento per la DGP. Adattato da [6]

CID: immunodeficienza combinata, SCID: immunodeficienza combinata grave, i.v.: endovenosa; s.c.: sottocutanea, CGD: granulomatosi cronica, Ig: immunoglobuline.

Terapia sostitutiva delle Ig: istruzioni chiare per le malattie da carenza di anticorpi

Sulla base dei dati pubblicati, l’Associazione tedesca delle società scientifiche mediche (AWMF) ha elaborato una linea guida per l’indicazione delle terapie sostitutive delle Ig nelle malattie da carenza di anticorpi(Tabella 2) [7]. Secondo questo, oltre alla suscettibilità patologica alle infezioni, una risposta insufficiente alla vaccinazione è un altro criterio essenziale per l’indicazione della terapia sostitutiva delle Ig. Tuttavia, nei casi di urgenza clinica, la terapia sostitutiva Ig non deve essere ritardata a causa di un’indagine sulla risposta vaccinale.

L’efficacia della terapia sostitutiva delle Ig è stata dimostrata in diversi studi nell’agammaglobulinemia e nell’ipogammaglobulinemia con risposta vaccinale compromessa [7]. Questo vale anche per i pazienti con immunodeficienza comune variabile (CVID), la più comune malattia da carenza di anticorpi clinicamente rilevante.

Tabella 2: Dati sui benefici della terapia sostitutiva con Ig per le malattie da carenza di anticorpi specifici. Adattato da [7]

Ig: immunoglobuline, CVID: sindrome da immunodeficienza variabile

Approcci immunomodulatori per le manifestazioni non infettive

La gestione delle manifestazioni autoimmuni e autoinfiammatorie è una sfida importante ed è guidata dalle terapie già consolidate delle rispettive discipline. I pazienti con CVID, in particolare, soffrono spesso di malattie autoimmuni, soprattutto di immunocitopenie, che possono essere trattate bene con glucocorticoidi e rituximab nelle recidive [2]. Le terapie sostitutive di Ig ad alto dosaggio hanno dimostrato anche un’efficacia immunomodulante nelle trombocitopenie autoimmuni e sono sempre più utilizzate nelle manifestazioni autoimmuni [25]. L’AWMF raccomanda la terapia sostitutiva con Ig per i pazienti con CVID anche in assenza di suscettibilità patologica alle infezioni [7].

Trapianto di cellule staminali e terapia genica per i difetti combinati

Le malattie da carenza di anticorpi con immunodeficienza cellulare aggiuntiva possono richiedere il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, poiché la terapia con le sole immunoglobuline e/o sostanze immunomodulanti è spesso insufficiente [2]. Gli approcci di terapia genica, in cui le cellule staminali autologhe vengono ritrapiantate dopo aver sostituito il gene difettoso, hanno già dimostrato di migliorare la sopravvivenza in alcune immunodeficienze combinate e attualmente si sta studiando la loro efficacia nei difetti delle cellule B e nei difetti dell’immunità innata [6].

Le vaccinazioni riducono il rischio di infezione

Nel caso di malattie da carenza di anticorpi con ulteriore restrizione dell’immunità cellulare, può essere necessaria una profilassi antibiotica permanente contro i patogeni opportunistici. Inoltre, le pazienti con PID dovrebbero ricevere le vaccinazioni raccomandate, perché anche se l’efficacia in queste pazienti non è esattamente prevedibile, possono aumentare la protezione contro le malattie infettive pericolose. Tuttavia, i vaccini vivi sono vietati nella PID [3].

Conclusione

La diagnosi tempestiva è essenziale per trattare adeguatamente la PID e prevenire le sequele a lungo termine [2]. Un gran numero di studi dimostra che le terapie sostitutive delle Ig sono efficaci nelle malattie da carenza di anticorpi, la forma più comune di PID [7]. Tuttavia, in caso di difetti combinati, può essere necessario il trapianto di cellule staminali [2]. Come misura di supporto, le vaccinazioni possono aumentare la protezione contro le malattie infettive pericolose [3].

Letteratura

1. Amaya-Uribe, L., et al, Immunodeficienza primaria e autoimmunità: una revisione completa. Journal of autoimmunity, 2019. 99: p. 52-72.

Göschl, L., et al, Diagnostica e terapia per le immunodeficienze primarie/”errori innati dell’immunità”. Wiener klinische Wochenschrift Education, 2019. 14(1): p. 65-79.

3. www.immunschwaeche-schweiz.ch. Ultimo accesso: maggio 2021.

4. Douglas Paes Barreto, I.C., et al, Carenze immunologiche: più frequenti di quanto sembri. 2020.

Gathmann, B., et al, Quadro clinico e trattamento di 2212 pazienti con immunodeficienza comune variabile. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014. 134(1): p. 116-126. e11.

6 McCusker, C. e R. Warrington, Immunodeficienza primaria. Allergia, asma e immunologia clinica, 2011. 7(1): p. 1-8.

7. Hanitsch, L., et al, S3-Leitlinie: Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen. AWMF online, 2019.

8 Nolte, M., et al, Terapia con immunoglobuline per via endovenosa per la carenza di anticorpi. Immunologia clinica e sperimentale, 1979. 36(2): p. 237.

9 Quartier, P., et al, Terapia sostitutiva di immunoglobuline per via endovenosa precoce e prolungata nell’agammaglobulinemia infantile: un’indagine retrospettiva su 31 pazienti. Il Journal of pediatrics, 1999. 134(5): p. 589-596.

10 Aghamohammadi, A., et al, Reazioni avverse delle infusioni profilattiche di immunoglobuline per via endovenosa nei pazienti iraniani con immunodeficienza primaria. Annals of Allergy, Asthma & Immunology, 2004. 92(1): p. 60-64.

11 Skull, S. e A. Kemp, Trattamento dell’ipogammaglobulinemia con immunoglobulina per via endovenosa, 1973-93. Archivi delle malattie dell’infanzia, 1996. 74(6): p. 527-530.

12 Winkelstein, J., La sindrome X-Linked Hyper-IgM: caratteristiche cliniche e immunologiche di 79 pazienti. Il Pediatric Infectious Disease Journal, 2004. 23(10): p. 983.

Quartier, P., et al, Analisi clinica, immunologica e genetica di 29 pazienti con sindrome iper-IgM autosomica recessiva dovuta a deficit di citidina deaminasi indotta dall’attivazione. Immunologia clinica, 2004. 110(1): p. 22-29.

14. Driessen, G.J., et al, Common variable immunodeficiency and idiopathic primary hypogammaglobulinemia: two different conditions within the same disease spectrum. haematologica, 2013. 98(10): p. 1617.

15. Janssen, L., et al, L’ipogammaglobulinemia lieve può essere una condizione grave. Frontiere dell’immunologia, 2018, 9: p. 2384.

16 Bernatowska-Matuszkiewicz, E., et al, Efficacia clinica dell’immunoglobulina per via endovenosa nei pazienti con malattia infiammatoria toracica grave e deficit della sottoclasse IgG3. Immunologia clinica e sperimentale, 1991. 85(2): p. 193-197.

17 Barlan, I.B., R.S. Geha e L.C. Schneider, Terapia per i pazienti con infezioni ricorrenti e bassi livelli sierici di IgG3. Giornale di allergia e immunologia clinica, 1993. 92(2): p. 353-355.

18 Abdou, N.I., et al, Efficacia della gammaglobulina per via endovenosa per la sottoclasse di immunoglobulina G e/o la carenza di anticorpi negli adulti. Archivio internazionale di allergia e immunologia, 2009. 149(3): p. 267-274.

19. McKelvie, B., et al, Meningite pneumococcica fatale in una bambina di 7 anni con deficit di chinasi attivata dal recettore dell’interleuchina-1 (IRAK-4), nonostante la profilassi antibiotica e le risposte IgG ai vaccini contro lo Streptococcus pneumoniae. Giornale di immunologia clinica, 2014. 34(3): p. 267-271.

20 Gobin, K., et al, Deficit di IRAK4 in un paziente con infezioni pneumococciche ricorrenti: rapporto di caso e revisione della letteratura. Frontiers in pediatrics, 2017. 5: p. 83.

21 Stentzel, S., et al, Ridotta risposta dell’immunoglobulina (Ig) G allo Staphylococcus aureus nella sindrome da iper-IgE di STAT3. Malattie Infettive Cliniche, 2017. 64(9): p. 1279-1282.

22. Olinder-Nielsen, A.-M., et al, Profilassi con immunoglobuline in 350 adulti con deficit di sottoclassi IgG e infezioni ricorrenti del tratto respiratorio: un follow-up a lungo termine. Scandinavian journal of infectious diseases, 2007. 39(1): p. 44-50.

23 Duse, M., et al, Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia: immunoglobulina endovenosa come terapia di prima linea. Rivista internazionale di immunopatologia e farmacologia, 2010. 23(1): p. 349-353.

24. Memmedova, L., et al, La terapia con immunoglobuline per via endovenosa prolunga l’immunodeficienza nell’ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia? Rapporti pediatrici, 2013. 5(3): p. 53-57.

25 Steiner, U. e M. Marconato, Pazienti in terapia con immunoglobuline. Il medico informato@, 2017: p. 34-35.

Questo testo è stato realizzato con il sostegno finanziario di Takeda Pharma AG.

C-ANPROM/CH/CUVI/0013 09/2021

Articolo online dal 05.10.2021