Una panoramica pratica

L’ipertermia è un potente radio-sensibilizzatore. La base di evidenza è buona, soprattutto per la re-irradiazione di recidive tumorali in aree precedentemente contaminate. La radioterapia termica come parte di una terapia curativa primaria è attualmente in fase di valutazione.

L’ipertermia (HT) può essere descritta come la forma più antica di terapia del cancro. Fu scoperta per la prima volta nel 5000 a.C. menzionato nelle tradizioni degli Egizi [1] e successivamente anche nell’antichità da Ippocrate. All’inizio del XIX secolo, William Coley fu in grado di ottenere la regressione del tumore nei pazienti affetti da sarcoma iniettando lisati batterici e producendo così una sepsi con febbre elevata (ipertermia) [2]. È considerato il fondatore dell’immunoterapia del cancro, anche se in alternativa può essere considerato come il primo utilizzatore di HT nei tempi moderni. Negli anni ’80, l’HT è apparsa in combinazione con la radioterapia (RT), ma non è stata accettata a causa di idee sbagliate sull’applicazione del calore e della mancanza di possibilità tecniche per un’applicazione controllata del calore [3]. Negli ultimi due decenni, gli sviluppi tecnici nell’applicazione del calore e nel suo monitoraggio hanno permesso di valutare l’effetto dell’HT in modo oggettivo e secondo i principi della “medicina basata sull’evidenza”.

Nozioni di base

L’HT è un aumento indotto della temperatura a 39-45°C nel tessuto tumorale, clinicamente più comunemente utilizzando l'”ipertermia a temperatura lieve” (MTH) di 39-41°C nell’arco di una o due ore. Le temperature di >45°C sono chiamate termoablazione e hanno un meccanismo d’azione diverso.

L’applicazione di calore nell’HT può essere utilizzata sia da

• esternamente sotto forma di ipertermia superficiale regionale (OHT) (per i tumori fino a 4 cm dalla superficie cutanea), ipertermia profonda regionale (THT) (per i tumori oltre i 4 cm dalla superficie cutanea), ipertermia parziale corporea controllata con MR o di
• interstiziale o
• intracavitario.

L’ipertermia, secondo le evidenze, non viene utilizzata come monoterapia del cancro, ma in combinazione con la RT o la chemioterapia (ChT). I dati migliori al riguardo sono in combinazione con la RT. Come dimostrato in una meta-analisi trasversale di studi randomizzati e non randomizzati, la termo-radioterapia simultanea (HTRT) porta a un miglioramento del 15% della risposta completa (CR) rispetto alla sola RT [4]. Per il carcinoma mammario e le recidive della parete toracica addirittura +22% [5], per i tumori otorinolaringoiatrici +23% [6] e per i carcinomi cervicali +23% [7] (significativo in ogni caso: p<0.0001 o p<0.001). Pertanto, è stato possibile documentare il beneficio della HTRT simultanea soprattutto nei tumori localmente avanzati per quanto riguarda la CR e quindi il miglioramento del controllo locale.

Come funziona l’ipertermia?

Il riscaldamento del tumore porta al potenziamento della RT e/o della ChT applicate contemporaneamente. In combinazione con la RT, l’HT agisce come un potente radio sensibilizzatore [4,8–9]. Agisce contro le cellule tumorali a diversi livelli. L’HT porta a un miglioramento della microperfusione tumorale attraverso la vasodilatazione, per cui le cellule tumorali ipossiche e quindi radioresistenti vengono ossigenate meglio [10]. In combinazione con la RT, questo porta ad un aumento delle rotture del DNA a singolo e doppio filamento. Inoltre, l’HT inibisce i successivi meccanismi di riparazione del DNA [11]. L’HT induce una stimolazione immunitaria attraverso l’aumento dell’espressione delle proteine dello shock termico che, attraverso le cellule Natural Killer e le cellule dendritiche che presentano l’antigene, provocano una maggiore attivazione dei linfociti T CD8+ e quindi una risposta antitumorale specifica mediata dal sistema immunitario [12]. Quindi, oltre all’effetto locale, l’HT può avere anche un effetto sistemico.

In quali situazioni/entità tumorali viene utilizzata l’ipertermia?

In teoria, l’HT può essere utilizzata per tutte le entità tumorali, se tecnicamente fattibile. Viene utilizzato in due aree di applicazione: Come radio-sensibilizzatore nella re-irradiazione (Re-RT) nei tessuti pre-esposti per risparmiare la dose di radiazioni o come radio-sensibilizzatore nei trattamenti primari per aumentare l’efficacia della dose di radiazioni applicata (Tab. 1) [4,9,13].

Re-irradiazioni: Nel caso di recidive tumorali in aree pre-irradiate, la re-irradiazione con una dose di radiazioni sufficiente può essere eseguita solo a costo di tossicità da radiazioni. Il tessuto pre-irradiato di solito mostra una fibrosi con una perfusione ridotta. Il riscaldamento con vasodilatazione e migliore microperfusione contrasta in modo unico questo fenomeno. Inoltre, entrano in gioco le altre proprietà radiosensibilizzanti menzionate in precedenza. Quindi, l’HT concomitante permette di compensare l’applicazione di una dose inferiore. La recidiva locale nel carcinoma mammario dopo la RT adiuvante è l’entità più frequente e meglio studiata [5]. La HTRT in questa situazione è elencata come “raccomandazione di categoria 3” nelle Linee guida NCCN (Linee guida NCCN versione 1.2018, MS-67).

Radio-sensibilizzatori nei trattamenti primari: Sebbene siano stati pubblicati studi randomizzati di fase III e meta-analisi positive in alcune entità tumorali, la HTRT non è indicata come il gold standard in nessuna entità tumorale. A un’analisi più attenta, si nota che gli studi sono per lo più vecchi e che la HTRT è stata per lo più confrontata con la sola RT, che oggi non è più considerata uno standard. Esempi tipici sono i tumori cervicali, rettali, della vescica urinaria e otorinolaringoiatrici. L’avvio di nuovi studi multicentrici e internazionali è ostacolato dalla bassa densità di centri HT europei e – rispetto al collegamento tra l’industria farmaceutica e l’oncologia medica – dalla mancanza di sostegno finanziario. Pertanto, quando l’HT è disponibile, viene utilizzata soprattutto come alternativa radiosensibilizzante nei pazienti non idonei alla chemioterapia.

Poiché l’HT eseguita correttamente di solito non presenta ulteriori tossicità rilevanti [4], l’HTRT potrebbe essere favorita anche in caso di “non inferiorità” per quanto riguarda l’esito rispetto alla radiochemioterapia (RTChT), grazie alla riduzione degli effetti collaterali. Questo confronto diretto è stato indagato finora solo in pochi studi [14]. Pertanto, si sta cercando di combinare l’HT nel trattamento primario curativo nell’ambito di studi sia da soli che con la RT o insieme alla RTChT. ChT da applicare.

Per una visione d’insieme, una selezione dei protocolli di studio con HT attualmente in fase di reclutamento in Svizzera e in Germania è riportata nella tabella 2.

Controindicazioni all’ipertermia

L’HT non è applicabile a tutti i pazienti. Il posizionamento indolore sulla schiena e l’applicazione del calore devono essere garantiti per circa un’ora e mezza. essere tollerabile. A causa delle onde elettromagnetiche, gli ICD/pacemaker, insieme alle protesi metalliche e al materiale di osteosintesi vicino all’area tumorale, rappresentano una controindicazione. Il primo può causare malfunzionamenti, il secondo può provocare un eccessivo riscaldamento locale con ustioni. Inoltre, non tutte le sedi tumorali sono idonee per l’HT. Da un punto di vista tecnico, la regione del corpo da riscaldare deve essere accessibile all’applicatore HT. Ad esempio, i tumori profondi nell’area otorinolaringoiatrica, non accessibili all’OHT, non possono essere raggiunti a causa dell’applicatore ad anello della THT. Tuttavia, è stato sviluppato un applicatore speciale [15] per questo scopo. Inoltre, i tumori circondati dall’aria (ad esempio, i tumori polmonari) possono essere riscaldati con difficoltà a causa della bassa conduzione del calore.

Come si applica l’ipertermia?

L’applicazione dell’HT dipende dal dispositivo HT e dalla posizione del tumore (OHT vs. THT). Una o due volte alla settimana, di solito prima della radioterapia, la regione tumorale viene riscaldata a una temperatura di 41-43°C per 45-60 minuti.

Nella THT, si esegue una tomografia computerizzata di pianificazione in posizione HT (“amaca”) prima della prima seduta, disegnando il volume da riscaldare in analogia al PTV (Planning Target Volume). I modelli fisici possono essere utilizzati per calcolare la temperatura nel sito target attraverso algoritmi calibrati (simili al calcolo della dose di radiazioni pianificata nel tessuto) o misurati con termometria indiretta in tempo reale nei siti o nelle aperture del corpo (superficie cutanea, vescica, retto, vagina, ecc.). L’erogazione di calore viene regolata di conseguenza. La più precisa sarebbe la misurazione della temperatura interstiziale nel tumore. Tuttavia, la possibilità di infezioni o metastasi da impianto rende questo tipo di misurazione un’eccezione.

L’OHT è relativamente semplice. Anche in questo caso, si rinuncia alla misurazione della temperatura interstiziale. In questo modo, la misurazione avviene tramite sonde di temperatura sulla pelle, per cui l’applicazione del calore può essere controllata in tempo reale.

Ipertermia in Svizzera

In Svizzera, la HT è completamente coperta dall’assicurazione sanitaria per nove indicazioni (Tab. 3) con RT ambulatoriale simultanea, a condizione che i pazienti siano presentati al Tumourboard settimanale virtuale della Rete Svizzera di Ipertermia (SHN) e che l’indicazione per la HT sia stata fatta in questo contesto. Poiché attualmente esistono solo pochi centri HT in Svizzera (per la THT solo l’Ospedale Cantonale di Aarau), è necessaria una buona cooperazione interistituzionale. Il paziente che si rivolge all’esterno viene solitamente sottoposto a ipertermia un giorno alla settimana e irradiato presso il centro HT. Il resto, per lo più l’80% delle irradiazioni, viene effettuato dal medico di riferimento.

Lo Swiss Hyperthermia Network (SHN) coordina ulteriori studi HT e progetti tecnici innovativi sotto il patrocinio dell’Ospedale Cantonale di Aarau. Ad esempio, un nuovo dispositivo HT è in fase di sviluppo in collaborazione con l’ITIS/ETH di Zurigo [16]. Per ulteriori informazioni, la invitiamo a consultare l’articolo pubblicato di recente nel Bollettino svizzero del cancro [17].

Messaggi da portare a casa

• L’ipertermia è un potente radio-sensibilizzatore con una buona base di prove, soprattutto per la re-irradiazione di recidive tumorali in aree pre-esposte.
• L’ipertermia può essere utilizzata come radio-sensibilizzatore alternativo insieme alla radioterapia nei pazienti non chemioterapici in ambito curativo.
• La termoradioterapia come parte delle terapie curative primarie è in corso di valutazione negli studi in corso.

Conflitto di interessi: gli autori offrono l’ipertermia in combinazione con la radioterapia presso l’Ospedale Cantonale di Aarau. Insieme al Dr. med. Markus Notter, Lindenhofspital Bern, sono i fondatori della Rete svizzera di ipertermia.

Ringraziamenti: Gli autori desiderano cogliere l’occasione per ringraziare le seguenti persone: il Prof. Dr. med. Daniel Aebersold, Dipartimento Universitario di Radio-Oncologia, Inselspital di Berna, per la revisione critica di questo articolo; il resto del consiglio direttivo dello Swiss Hyperthermia Network (SHN), ovvero il Dr. med. Markus Notter (Lindenhofspital di Berna), il PD Dr. med. Günther Gruber (Hirslanden Klinik di Zurigo), il Prof. Dr. med. Dr. med. Thomas Ruhstaller (Ospedale Cantonale di San Gallo) e Prof. Dr. Nicolaus Andratschke (Ospedale Universitario di Zurigo); al resto del gruppo di lavoro “Ipertermia” del Centro di Radio-Oncologia KSA-KSB, vale a dire i Dr. Gerd Lutters, Dietmar Marder, Olaf Timm e il Prof. Stephan Scheidegger; alla Lega contro il cancro dell’Argovia, al Consiglio di ricerca dell’Ospedale Cantonale di Aarau, al Günter-und-Regine-Kelm-
Fondazione e il Fondo Isler per il loro pluriennale sostegno finanziario.

Letteratura:

1. Breasted JH: Il papiro chirurgico di Edwin Schmid. In: Licht S, editore. Calore terapeutico e carbone. 2ª ed. Baltimora: Waverly Press 1930: 196.
2. Coley WB: Il trattamento dei tumori maligni mediante inoculazioni ripetute di erisipela, con un resoconto di dieci casi originali. Am J Med Sci 1893; 105: 488-511.
3. Dewhirst MW, et al: Ridefinizione del razionale biologico della terapia termica. Int J Hyperthermia 2005; 21(8): 779-790.
4. Datta NR, et al: Ipertermia locale combinata con radioterapia e/o chemioterapia: progressi recenti e promesse per il futuro. Cancer Treat Rev 2015; 41: 742-753.
5. Datta NR, et al: Ipertermia e radioterapia nei tumori al seno ricorrenti locoregionali: revisione sistematica e meta-analisi. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2016; 94: 1073-1087.
6. Datta NR, et al: Ipertermia e radioterapia nella gestione dei tumori della testa e del collo: una revisione sistematica e una meta-analisi. Int J Hyperthermia 2016; 32: 31-40.
7. Datta NR, et al: Ipertermia e radioterapia con o senza chemioterapia nel cancro cervicale localmente avanzato: una revisione sistematica con meta-analisi convenzionale e di rete. Int J Hyperthermia 2016; 32: 809-821.
8. Overgaard J: Il calore è (ancora) acceso – il passato e il futuro della radioterapia oncologica ipertermica. Radiother Oncol 2013; 109: 185-187.
9. Peeken JC, et al: Integrare l’ipertermia nella moderna radioterapia: quali prove sono necessarie? Front Oncol 2017; 7: 132.
10. Vaupel PW, et al.: Caratteristiche fisiopatologiche e vascolari dei tumori e loro importanza per l’ipertermia: l’eterogeneità è la questione chiave. Int J Hyperthermia 2010; 26(3): 211-223.
11. Oei AL, et al.: Effetti dell’ipertermia sui percorsi di riparazione del DNA: un trattamento per inibirli tutti. Radiat Oncol 2015; 10: 165.
12. Toraya-Brown S, et al: Ipertermia tumorale locale come immunoterapia per il cancro metastatico. Int J Hyperthermia 2014; 30(8): 531-539.
13. Stutz E, et al: Posto dell’ipertermia regionale nella terapia del cancro. Schweiz Med Forum 2017; 17(48): 1074-1076.
14. Ludgens LC, et al: La radioterapia combinata con l’ipertermia rispetto al cisplatino per il cancro cervicale localmente avanzato: risultati dello studio randomizzato RADCHOC. Radiother Oncol 2016; 120(3): 378-382.
15. Verduijn GM, et al: Ipertermia profonda con il sistema HYPERcollar in combinazione con l’irradiazione per il carcinoma avanzato della testa e del collo – uno studio di fattibilità. Int J Hyperthermia 2018; 34(7): 994-1001.
16. Dressel S, et al.: Il nuovo sistema di applicatori per l’ipertermia consente una pianificazione adattiva del trattamento: risultati clinici preliminari in animali portatori di tumore. Vet Comp Oncol 2018; 16: 202-213.
17. Datta NR, et al: Attività cliniche e di ricerca dell’ipertermia svizzera: integrazione con la radioterapia. Bollettino svizzero del cancro 2018; 3: 249-252.
18. Franckena M, et al: Miglioramento a lungo termine dell’esito del trattamento dopo la radioterapia e l’ipertermia nel carcinoma della cervice locoregionale avanzato: un aggiornamento del Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: 1176-1182.
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20. Issels RD, et al: Effetto della chemioterapia neoadiuvante più l’ipertermia regionale sugli esiti a lungo termine dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli localizzato ad alto rischio: lo studio clinico randomizzato EORTC 62961-ESHO 95. JAMA Oncol 2018; 4(4): 483-492.
21. Overgaard J, et al.: Studio randomizzato sull’ipertermia come adiuvante alla radioterapia per il melanoma maligno ricorrente o metastatico. Società Europea di Ipertermia Oncologica. Lancet 1995; 345: 540-543.
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