Una promettente innovazione nella chirurgia epatica

L’ALPPS, una nuova epatectomia in due fasi, ha dimostrato di essere una buona alternativa ai metodi classici di embolizzazione della vena porta e di legatura della vena porta in diversi piccoli studi. I risultati mostrano un’ipertrofia rapida ed estesa del fegato. I tumori del fegato che in precedenza erano considerati incurabili traggono i maggiori benefici dalla tecnica chirurgica. Questo articolo fornisce una panoramica dei risultati dello studio attuale e discute la rilevanza pratica del metodo innovativo.

Nel 1897, il chirurgo e patologo scozzese James Cantlie scoprì che, dopo una lesione alla vena porta destra, il lobo sinistro del fegato era notevolmente ingrossato. Questa osservazione lo portò a ipotizzare che, chiudendo la vena porta su un lato del fegato, si potesse far crescere il lobo opposto del fegato [1]. Ci sono voluti 80 anni prima che i chirurghi giapponesi realizzassero questa visione e dimostrassero che l’embolizzazione terapeutica della vena porta destra può portare alla crescita della metà sinistra del fegato prima della resezione epatica [2].

Embolizzazione della vena porta e legatura della vena porta

Oggi, l’embolizzazione della vena porta (PVE) è una componente consolidata della moderna chirurgia epatica per la resezione di tumori grandi o multifocali con piccoli resti epatici [3]. Nella maggior parte dei casi, la vena porta destra e il ramo della vena porta nel segmento quattro vengono chiusi con microparticelle dai radiologi interventisti dopo la puntura transcutanea della vena porta. Successivamente, cresce il lobo sinistro del fegato. Quando ha raggiunto un volume sufficiente, di solito dopo quattro-otto settimane, la parte embolizzata del fegato può essere resecata (Fig. 1).

Un altro metodo di chiusura della vena porta è la legatura della vena porta (PVL) da parte del chirurgo [4]. Finora non è stata riscontrata alcuna differenza di crescita tra l’embolizzazione interventistica e la legatura chirurgica [5]. Tuttavia, poiché l’embolizzazione è meno invasiva, di solito viene preferita. Nel caso di tumori multifocali, invece, di solito si eseguono due interventi in successione. Questo è il caso soprattutto quando il paziente ha bisogno di una ‘pulizia’ del lembo ipertrofico prima che venga stimolato a crescere. In queste resezioni epatiche in due fasi, la legatura della vena porta è oggi spesso utilizzata nella prima fase per allargare il resto del fegato [6].

Il tempo di attesa necessario ai pazienti per passare alla resezione completa dopo l’embolizzazione della vena porta e la legatura della vena porta dipende da tre fattori: (1) il volume iniziale, (2) il tasso di crescita del tessuto epatico e (3) il volume necessario per procedere alla resezione finale.

Nella maggior parte dei centri, un volume epatico residuo minimo del 30% è richiesto come limite inferiore per le resezioni epatiche [7] e in questo senso il 30% è anche considerato il volume target dopo la manipolazione del volume [6]. In una meta-analisi di pubblicazioni sull’embolizzazione della vena porta, la crescita media dopo l’embolizzazione è stata riportata al 40% del volume totale del fegato in quattro settimane [3]. Il fattore più importante per il tasso di crescita è probabilmente la qualità del parenchima epatico, poiché gli studi hanno dimostrato che i fegati cirrotici, ad esempio, crescono meno rapidamente [3]. Inoltre, più piccolo è il volume iniziale, più lungo è il tempo di attesa per la resezione.

In alcuni casi con volumi iniziali estremamente ridotti o fegati cirrotici, il volume target del 30% non viene raggiunto e di conseguenza non è possibile eseguire la seconda fase. Una lunga attesa può anche portare alla recidiva del tumore e all’abbandono del piano originale di liberare completamente il paziente dal tumore. Poi viene reiniziata la chemioterapia e il piano di trattamento curativo del paziente viene modificato in una strategia palliativa. Il lavoro pubblicato finora sull’embolizzazione della vena porta e sulla legatura della vena posteriore dimostra che circa il 30% dei pazienti non progredisce fino alla resezione definitiva.

ALPPS

Nel 2012, una serie di 25 resezioni epatiche di cinque centri tedeschi è stata pubblicata negli Annals of Surgery, in cui è stata presentata una nuova tecnica di ipertrofia epatica che consente un aumento di volume più rapido e più grande del fegato rimanente [8]. Gli autori tedeschi hanno trasceso il parenchima epatico come se stessero rimuovendo il fegato destro, ma lo hanno lasciato in sede e hanno inoltre legato la vena porta sul lato destro (Fig. 2). In questo modo hanno indotto una crescita del 21-192% in nove giorni. Si tratta di un tasso di crescita che finora è stato osservato solo dopo la resezione epatica e quindi è circa dieci volte superiore a quello ottenuto in precedenza con la PVE e la PVL [9].

Il nuovo intervento ha ricevuto l’eponimo ALPPS (Associating Liver Partition with Portal Vein ligation for Staged hepatectomy) in un editoriale degli Annals of Surgery [10]. La serie iniziale riportava 24 casi di resezioni estese del lobo destro del fegato, trisectionectomie destre e quattro casi di metastasi multifocali in entrambi i lobi del fegato, che richiedevano la pulizia del lobo sinistro prima dell’induzione dell’ipertrofia [8]. Tutti i pazienti hanno raggiunto la resezione. Altre serie hanno riportato 15 pazienti di Buenos Aires con un aumento di volume del 78% in una settimana [11], sette pazienti dell’Ospedale Universitario di Düsseldorf con un aumento di volume del 63% entro tre giorni [12] e nove pazienti dell’Ospedale Universitario di Tubinga con un aumento di volume mediano dell’87% dopo 13 giorni [13]. A Zurigo, abbiamo valutato i risultati di 18 pazienti con ALPPS presso il Centro svizzero HPB insieme ad altri 30 pazienti provenienti da altri centri internazionali [9].

Risultati con ALPPS

In accordo, gli autori descrivono che in tutti i casi è stato possibile eseguire una resezione completa alla fine del processo di crescita e in nessuno dei casi il tumore si è rivelato non resecabile nella seconda fase, probabilmente a causa del breve intervallo tra la prima e la seconda fase. Schnitzbauer et al. ha riferito che è stato possibile ottenere una resezione R0 nel 100% dei casi. 5/25 dei pazienti hanno avuto una recidiva del tumore entro 180 giorni, ma questo è stato poco significativo a causa dell’eziologia mista del tumore. Alvarez et al. ha riportato il 100% di resezioni R0 con un follow-up di 188 giorni e il 27% (4/15) di recidive. Knoefel et al. ha mostrato una resezione R0 al 100% senza recidiva del tumore. Abbiamo quindi condotto uno studio comparativo a Zurigo tra l’ALPPS e i metodi convenzionali, per verificare se l’ALPPS o i metodi convenzionali PVE e PVL siano più capaci di ottenere una resezione tumorale completa. Abbiamo scelto tre mesi come endpoint a breve termine, poiché a questo punto temporale dovrebbe essere possibile o meno la resezione chirurgica completa per i tumori epatici grandi o multifocali.
Abbiamo riunito l’esperienza con l’ALPPS e i metodi convenzionali PVE e PVL in quattro centri internazionali e abbiamo scoperto che la resezione completa del tumore era ottenibile nell’83% dei casi con l’ALPPS e solo nel 66% dei casi con la PVE/VPL. (Fig.3). Abbiamo anche dimostrato che, nonostante questo successo a breve termine, non c’era un tasso di recidiva più alto con l’ALPPS rispetto alla PVE e alla PVL [9]. Riteniamo quindi che i prerequisiti per uno studio multicentrico randomizzato siano dati per assodati e abbiamo avviato tale studio(www.alpps.net).

Allo stesso tempo, in collaborazione con Buenos Aires a Zurigo, abbiamo creato un registro internazionale di casi (ALPPS REGISTRY[www.alpps.net]) in cui sono stati inseriti finora oltre 250 casi da 56 centri in tutto il mondo. In una prima valutazione, è stata dimostrata una sopravvivenza libera da recidiva del 41% dopo due anni per i pazienti dopo l’ALPPS per le metastasi colorettali. Un buon risultato rispetto ad altre serie di interventi in due fasi per il cancro del colon-retto [14].

Le complicazioni perioperatorie e la mortalità dell’ALPPS hanno fatto discutere. Lo studio iniziale ha mostrato una mortalità perioperatoria nel 12% (3/25) dei casi. Altri studi hanno riportato l’assenza di mortalità in una popolazione di 15 pazienti [11], un altro ha riportato anche l’assenza di decessi su un totale di sette pazienti [12]. Li et al. ha registrato due decessi su un totale di nove pazienti [13]. Sembra che la causa della maggior parte dei decessi si sia verificata nel contesto della sepsi e della perdita di bile. Poiché i numeri di queste serie sono troppo piccoli per trarre conclusioni chiare, abbiamo esaminato la mortalità a livello mondiale di 202 pazienti in 41 centri del REGISTRO ALPPS con un follow-up completo e abbiamo riscontrato una mortalità a 90 giorni del 9%, cioè di 19 pazienti su 202. Sembra che questa cifra rientri nell’intervallo che ci si può aspettare per le epatectomie estese e complesse [15]. La mortalità a 90 giorni dei pazienti del REGISTRO ALLPS di età inferiore ai 60 anni con metastasi al colon-retto è solo del 5,1%, che è ben all’interno della gamma di ciò che le serie internazionali riportano per la chirurgia in due fasi [14]. Poiché i dati sono attualmente insufficienti per trarre conclusioni affidabili nonostante tutti gli sforzi, un’analisi comparativa dei rischi perioperatori dell’ALPPS rispetto ai metodi convenzionali di induzione dell’ipertrofia con PVE e PVL dovrebbe probabilmente essere lasciata a uno studio randomizzato.

Sommario

L’ALPPS è una nuova epatectomia in due fasi che porta a un’ipertrofia rapida ed estesa del fegato. Ciò consente la resezione di tumori epatici che non possono essere asportati in un’unica fase o che presentano un rischio elevato di recidiva durante il periodo di attesa con altri metodi di induzione dell’ipertrofia. Sebbene l’ipertrofia rapida causata dall’ALPPS non sia ancora stata spiegata fisiologicamente, si tratta di un fenomeno riproducibile e l’operazione consente la resezione di tumori epatici precedentemente considerati non resecabili a causa della loro estensione. Studi randomizzati dovranno chiarire in futuro il valore di questa innovazione nella chirurgia epatica oncologica.

Supportato da:

Università di Zurigo (Ricerca clinica: Tumori epatici non resecabili)
Fondazione Fegato e Gastrointestino (LGID) Centro svizzero HPB, Zurigo

Letteratura:

van Gulik TM, van den Esschert JW: I primi messaggi di James Cantlie per i chirurghi epatici: come è stato definito il concetto di occlusione preoperatoria della vena porta. HPB (Oxford) 2010; 12(2): 81-83.
Kinoshita H, et al: Embolizzazione preoperatoria della vena porta per il carcinoma epatocellulare. World J Surg 1986; 10(5): 803-808.
van Lienden KP, et al: Embolizzazione della vena porta prima della resezione epatica: una revisione sistematica. Cardiovasc Intervent Radiol 2012.
Kianmanesh R, et al: Legatura della vena porta destra: un nuovo approccio chirurgico pianificato in due fasi per la resezione completa di tumori gastrointestinali primari con metastasi epatiche multiple bilaterali. J Am Coll Surg 2003; 197(1): 164-170.
Aussilhou B, et al: La legatura della vena porta destra è efficace quanto l’embolizzazione della vena porta per indurre l’ipertrofia del resto del fegato sinistro. J Gastrointest Surg 2008; 12(2): 297-303.
Clavien PA, et al. Strategie per una chirurgia epatica più sicura e per il trapianto parziale di fegato. N Engl J Med 2007; 356(15): 1545-1559.
Breitenstein S, et al.: “Stato dell’arte” nella resezione epatica e nel trapianto di fegato da donatore vivente: un’indagine mondiale su 100 centri epatici. World J Surg 2009; 33(4): 797-803.
Schnitzbauer AA, et al: La legatura della vena porta destra combinata con lo splitting in situ induce una rapida ipertrofia del lobo epatico laterale sinistro, consentendo una resezione epatica destra estesa in 2 fasi in contesti di piccole dimensioni. Ann Surg 2012; 255(3): 405-414.
Schadde E, et al: L’ALPPS offre una migliore possibilità di resezione completa nei pazienti con tumori epatici principalmente non resecabili. Risultati di un’analisi multicentrica. World J Surg 2014; in stampa.
de Santibanes E, Clavien PA: Giocare a Play-Doh per prevenire l’insufficienza epatica post-operatoria: l’approccio “ALPPS”. Ann Surg 2012; 255(3): 415-417.
Alvarez FA, et al: Associare la divisione del fegato e la legatura della vena porta per l’epatectomia stadiata (ALPPS): suggerimenti e trucchi. J Gastrointest Surg 2013; 17(4): 814-821.
Knoefel WT, et al: Transezione epatica in situ con legatura della vena porta per una crescita rapida del futuro residuo epatico nella resezione epatica in due fasi. Br J Surg 2013;100: 388-394.
Li J, et al: ALPPS nella trisectionectomia destra: una procedura sicura per evitare l’insufficienza epatica post-operatoria? J Gastrointest Surg 2013; 17(5): 956-961.
Brouquet A, et al.: Alto tasso di sopravvivenza dopo la resezione in due fasi di metastasi epatiche colorettali avanzate: la selezione basata sulla risposta e la resezione completa definiscono l’esito. J Clin Oncol 2011; 29(8): 1083-1090.
Lang H, et al: Trisectionectomia epatica sinistra per tumori maligni epatobiliari. J Am Coll Surg 2006; 203(3): 311-321.