L’atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA1) è un disturbo neurologico congenito con grave debolezza e deperimento muscolare (atrofia muscolare). Se non trattati, i bambini colpiti difficilmente raggiungono l’età di tre anni. Tuttavia, da qualche anno sono disponibili delle opzioni terapeutiche che danno grandi speranze. E giustamente, come ha dimostrato ancora una volta lo studio europeo di fase 3 “STR1VE-EU” [1], che ha valutato l’efficacia e la sicurezza del farmaco onasemnogen-abparvovec.
L’atrofia muscolare spinale di tipo 1 (SMA1) diventa solitamente sintomatica nel periodo neonatale. Se non vengono trattati, i bambini di solito non raggiungono nessuna delle pietre miliari dello sviluppo, come il controllo della testa, lo stare seduti liberamente o il gattonare e camminare. A causa della debolezza dei muscoli della deglutizione, la nutrizione orale completa è solitamente impossibile, per cui è necessaria anche l’alimentazione tramite sondino. Se non viene trattata, la maggior parte dei bambini muore nei primi due anni di vita per insufficienza muscolare respiratoria o infezioni respiratorie. La causa della SMA di tipo 1 è una mutazione genetica autosomica recessiva (mutazione genetica “a perdita di funzione”), che porta a una perdita di funzione nel midollo spinale delle vie nervose che portano ai muscoli (secondo motoneurone), in modo che le cellule muscolari non ricevano alcun segnale nervoso. Il gene “survival motor neuron-1” (SMN-1) sul cromosoma 5 è interessato. Il gene SMN-1 codifica per la proteina SMN, necessaria per la sopravvivenza e la funzione dei motoneuroni.
Lo studio multicentrico, in aperto, di fase 3 “STR1VE-EU” [1] ha valutato la terapia genica sostitutiva con il farmaco onasemnogen abeparvovec (Zolgensma®), approvato in Germania dal 2020. Il preparato viene somministrato una volta come infusione endovenosa; i virus modificati molecolarmente introducono il gene SMN umano funzionale nei nuclei delle cellule (terapia genica basata su vettori), in modo che possa essere prodotta la proteina SMN corretta. Lo studio STR1VE-EU ha valutato l’efficacia e la sicurezza; i criteri di inclusione erano più ampi rispetto allo studio STR1VE-US (quindi erano ammissibili i neonati più gravemente malati). Hanno partecipato nove centri (ospedali e cliniche universitarie) in Italia, Regno Unito, Belgio e Francia. Da agosto 2018 a settembre 2020, sono stati esaminati 41 bambini di età inferiore ai sei mesi (180 giorni) con SMA di tipo 1 e 33/34 hanno completato lo studio. L’età mediana al momento dell’infusione era di 4,1 mesi (IQR da 3,0 a 5,2). Durante il periodo di follow-up ambulatoriale, sono stati eseguiti esami settimanali per quattro settimane (a partire dal giorno 7 dopo l’infusione), seguiti da controlli una volta al mese fino alla fine dello studio. L’esito primario era la capacità dei bambini di sedersi liberamente per almeno dieci secondi all’età di 18 mesi (secondo la definizione dell’OMS / “Multicentre Growth Reference Study”). L’efficacia del trattamento è stata confrontata con il decorso naturale della malattia nella coorte PNCR (“Pediatric Neuromuscular Clinical Research”).
14/32 bambini (44%) hanno raggiunto l’endpoint primario entro l’ultima visita di follow-up – rispetto a 0/23 bambini non trattati nella coorte PNCR (p<0,0001). Un bambino era morto per ipossia nel corso di un’infezione respiratoria indipendente dallo studio. 31/32 dei bambini trattati (97%) sono sopravvissuti senza ventilazione di supporto per 14 mesi rispetto a 6/23 bambini PNCR (26%; p<0,0001). 32/33 bambini hanno avuto almeno un evento avverso e 6/33 (18%) hanno avuto eventi avversi classificati come gravi e correlati al farmaco in studio. Gli effetti collaterali più comuni sono stati febbre (67%), infezioni del tratto respiratorio superiore (33%) ed elevazione degli enzimi epatici (27%).
“A differenza dello studio statunitense, che escludeva i bambini con ventilazione iniziale o alimentazione con sondino, lo studio europeo includeva anche i bambini con SMA di tipo 1 sintomatica parzialmente grave”, spiega la Professoressa Christine Klein, Past-President del DGN. “Tuttavia, il farmaco ha mostrato una buona efficacia generale e la maggior parte dei bambini ha raggiunto le tappe dello sviluppo. Nel corso dello studio, quasi il 90% non ha avuto bisogno di alimentazione con sondino e oltre il 90% è rimasto senza ventilazione di supporto”. Anche il profilo rischio-beneficio può essere descritto come favorevole, gli effetti collaterali sono stati ben gestiti e non ci sono stati problemi di sicurezza che avrebbero richiesto l’interruzione dello studio. Ulteriori studi devono ora monitorare l’effetto e la sicurezza a lungo termine.
Fonte: Società tedesca di neurologia
Letteratura
[1] Mercuri E, Muntoni F, Baranello G e altri. Terapia genica con onasemnogene abeparvovec per l’atrofia muscolare spinale di tipo 1 sintomatica ad insorgenza infantile (STR1VE-EU): uno studio multicentrico di fase 3, in aperto, a braccio singolo. Lancet Neurol 2021 Oct;20 (10): 832-841 doi: 10.1016/S1474-4422(21)00251-9.
