L’obiettivo della terapia dell’artrite reumatoide (RA) oggi è la remissione clinica. Quanto più precocemente viene diagnosticata la malattia, tanto maggiori sono le possibilità di raggiungere questo obiettivo. Per il futuro, l’EULAR ha fornito un aggiornamento delle sue raccomandazioni sulla gestione dell’AR con i DMARD.
Le nuove raccomandazioni terapeutiche dell’EULAR sono state pubblicate online nel novembre 2022 e sono disponibili anche in versione cartacea dal marzo di quest’anno [1]. Nella fase 1 della terapia, inizialmente consigliano il metotrexato (MTX), a condizione che non vi siano controindicazioni (desiderio di bambini, gravidanza, allattamento, limitazioni della funzionalità renale o epatica). In alternativa, sono disponibili DMARD convenzionali come la leflunomide e/o la sulfasalazina. L’obiettivo è ottenere la remissione nei primi 3-6 mesi.
Se questo non ha successo, si può ricorrere alla terapia DMARD biologica, soprattutto se i fattori di prognosi sono scarsi. I fattori prognostici sfavorevoli nell’AR sono: fattori reumatoidi o anticorpi AGPA elevati, alti livelli di attività della malattia, cioè alti livelli di infiammazione o molte articolazioni gonfie, e cambiamenti erosivi precoci rilevabili con la diagnostica per immagini. Le precedenti linee guida 2020 consigliavano bDMARDs o inibitori JAK in questi casi. Nell’aggiornamento, è stato modificato per continuare a raccomandare un bDMARD, ma raccomandando l’uso di un JAKi “solo dopo una valutazione del rischio”.
“Quando iniziamo a somministrare ai pazienti con RA un inibitore JAK, dobbiamo essere cauti, soprattutto nelle persone di età superiore ai 65 anni, nonché se fumano, hanno fattori di rischio cardiovascolare, diabete, ipertensione o obesità, e hanno una storia di tumori maligni o di eventi tromboembolici”, ha spiegato la dottoressa Sarah Ohrndorf del Dipartimento di Reumatologia e Medicina Clinica. Immunologia, Charité – Universitätsmedizin Berlin (D) [2]. Se la remissione clinica non può essere raggiunta con le opzioni sopra menzionate, si può cambiare il bDMARD o utilizzare un JAKi nella fase 3 successiva.
Ridurre e dosare i glucocorticoidi
Un’altra novità delle raccomandazioni aggiornate dell’EULAR è la dicitura che può essere presa in considerazione una riduzione della dose della terapia antireumatica di base in corso. Tuttavia, è importante notare che i glucocorticoidi devono essere interrotti prima. “Quando ho fatto la diagnosi di RA, somministro MTX e glucocorticoidi insieme – a meno che non ci siano controindicazioni – ma i glucocorticoidi sono sempre solo una terapia ponte e devono essere ridotti e interrotti il prima possibile nel prosieguo del decorso”, dice il dottor Ohrndorf. “Se poi si raggiunge una remissione duratura senza glucocorticoidi, posso anche considerare di ridurre la terapia di base in corso”.
Per quanto riguarda le comorbidità, l’esperto avverte di tenere sempre presente che i pazienti con malattie infiammatorie delle articolazioni, come l’artrite reumatoide, l’artrite psoriasica o la spondilite anchilosante, hanno già di per sé un rischio cardiovascolare maggiore rispetto alla popolazione normale. Questi fattori di rischio devono essere controllati di conseguenza. L’EULAR raccomanda pertanto di effettuare una valutazione del rischio cardiovascolare almeno ogni 5 anni. Bisogna anche ricordare che i pazienti assumono volentieri FANS come l’ibuprofene senza consultare il medico. Pertanto, nel corso di una conversazione, si dovrebbe sottolineare che questo – soprattutto se sono già presenti fattori di rischio cardiovascolare – dovrebbe essere preso solo con cautela. In questo contesto, si raccomanda anche di mantenere i dosaggi dell’uso di glucocorticoidi il più bassi possibile, a causa dello spettro di effetti collaterali.
DHPC per gli inibitori JAK
Attualmente esistono quattro inibitori JAK approvati per l’AR: Baricitinib, tofacitinib, upadacitinib e filgotinib. Nello studio di non inferiorità ORAL Surveillance [3], i pazienti RA ≥50 anni con almeno un fattore di rischio cardiovascolare sono stati inclusi e suddivisi in tre gruppi: Tofacitinib (TOF) 2x5mg/d, TOF 2x10mg/d o un TNFi (adalimumab o etanercept) 2x/d, tutti in combinazione con MTX. Il risultato: per il confronto primario delle dosi combinate di TOF con il TNFi, il criterio di non inferiorità non è stato soddisfatto, poiché il limite superiore dell’IC al 95% di 1,94 era superiore al criterio di non inferiorità predefinito di 1,8 (Fig. 1).
Il 1° marzo 2023, è stata pubblicata un’informativaDHPC (Direct Healthcare Professional Communications)riguardante un aumento del rischio di neoplasie, eventi cardiovascolari gravi (MACE), infezioni gravi, trombosi e mortalità per tutte le cause: “Questi rischi sono considerati effetti di classe e rilevanti per tutti gli inibitori JAK approvati per le malattie infiammatorie croniche e dermatologiche” [4]. “Dal mio punto di vista, questo è un po’ problematico, in quanto i dati su cui si basa questa raccomandazione dell’EMA provengono dallo studio di sorveglianza ORALE – che è stato condotto esclusivamente con tofacitinib”, ha dichiarato il Dr. Jan Leipe, Sezione di Reumatologia e Clinica. Immunologia, Ospedale Universitario di Mannheim (D), da considerare [2].
Secondo la raccomandazione dell’EMA, gli inibitori della JAK dovrebbero essere utilizzati solo nei seguenti pazienti con RA, quando non sono disponibili alternative terapeutiche adeguate:
- Pazienti di età superiore ai 65 anni,
- Pazienti che attualmente fumano o che hanno fumato in passato
- Pazienti con altri fattori di rischio per le malattie maligne
- Pazienti con altri fattori di rischio cardiovascolare
Tuttavia, questa raccomandazione deve essere considerata anche in relazione, ha detto il dottor Leipe: “Se i pazienti hanno precedentemente fallito i DMARD sintetici convenzionali o i biologici, in caso di dubbio non è disponibile un’alternativa adeguata. Allora si tratta di ridurre l’aumento dell’attività della malattia, poiché questo è anche un fattore di rischio cardiovascolare”, ha detto il reumatologo. In generale, le informazioni del DHPC non significano che le terapie con JAKi sono controindicate se è presente un fattore di rischio corrispondente, ma “è una raccomandazione che dobbiamo prendere in considerazione e soppesare quando decidiamo la terapia. Se i pazienti sono molto ben adattati con gli inibitori JAK, è molto discutibile che si debba cambiarli”.
Il dottor Leipe ha infine fatto riferimento a una lista di controllo per la terapia con gli inibitori della Janus chinasi pubblicata dalla Società tedesca di reumatologia [5], che offre approcci su come affrontare le nuove restrizioni di prescrizione.
Messaggi da portare a casa
- La remissione è l’obiettivo terapeutico nell’AR
- Le Raccomandazioni per il trattamento dell’AR 2022 suggeriscono ancora l’MTX come terapia di prima linea.
- Novità: i bDMARD o l’uso di JAKi sono possibili come seconda terapia di follow-up, ma quest’ultima solo in base alla valutazione del profilo di rischio (vedere DHPC).
- La terapia di terza linea è ancora una volta costituita da bDMARDs e JAKi su un piano di parità.
- Riduca o interrompa i glucocorticoidi il prima possibile, quindi consideri la de-escalation della terapia di base.
- I pazienti con RA (o altre malattie infiammatorie delle articolazioni) hanno un rischio maggiore di CV, quindi:
- Valutazione del rischio CV min. Ogni 5 anni
- Generale: consigliare un adeguamento dello stile di vita, una dieta sana, esercizio fisico sufficiente, cessazione della nicotina.
- Prescrivere i FANS in base alla valutazione del rischio (soprattutto se i fattori di rischio CV sono già noti).
- Controllare regolarmente la dose di glucocorticoidi, ridurre/interrompere in caso di remissione.
Congresso: DGIM 2023
Fonti:
- Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al.: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis 2023; 82: 3–18; doi: 10.1136/ard-2022-223356.
- Sitzung WIN Rheumatoide arthritis. Was ändert sich durch neue Leitlinien in der Praxis. 129. Kongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin, 25.04.2023.
- Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al.: Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2022; 386: 316–326;
doi: 10.1056/NEJMoa2109927. - www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/marktueberwachung/health-professional-communication–hpc-/dhpc-januskinase-jak-inhibitoren.html; letzter Zugriff: 25.05.2023.
- https://dgrh.de/dam/jcr:a56b0f44-71b0-4278-8967-b2a7b6a2fd0f/Checkliste_JAKi.pdf.
InFo RHEUMATOLOGIE 2023; 5(1): 22–23
