Verso nuove vie di somministrazione e nuovi principi terapeutici

Dall’introduzione dei triptani negli anni ’90, ci sono state poche innovazioni nello sviluppo della terapia dell’emicrania. Al momento, tuttavia, alcune sostanze o metodi di neurostimolazione promettenti sono in fase avanzata di sperimentazione clinica, sia per la terapia acuta dell’emicrania che per la profilassi.

L’emicrania è un disturbo neurologico con attacchi ricorrenti stereotipati di cefalea moderata o grave, spesso pulsante, sensibilità alla luce, al rumore e all’olfatto e nausea. Il dolore di solito si intensifica con l’attività fisica [1]. Nel Global Burden of Disease Survey 2010 dell’OMS, l’emicrania è elencata come la terza malattia umana più comune. È stato riscontrato che l’emicrania causa più del 50% degli “anni vissuti con disabilità” causati da condizioni neurologiche.

Negli anni ’90, sono state rese disponibili nuove importanti opzioni terapeutiche per il trattamento acuto dell’emicrania sotto forma di triptani, che ora hanno un posto fisso negli algoritmi di trattamento. Da allora, ci sono state poche innovazioni sia nella terapia acuta che nella profilassi, nonostante i notevoli sforzi di ricerca. Fortunatamente, ora sembra che la tendenza stia cambiando di nuovo, soprattutto per quanto riguarda la profilassi: Un certo numero di sostanze o metodi di neurostimolazione promettenti sono già stati testati con successo o sono attualmente in fase avanzata di sperimentazione clinica. Una selezione dei risultati degli studi attuali sulle opzioni terapeutiche farmacologiche e interventistiche sarà discussa separatamente per la terapia acuta e la profilassi dell’emicrania nel seguito. I metodi non farmacologici (ad esempio, psicologici) non sono spiegati in questo articolo, ma hanno anch’essi un valore elevato.

Terapia acuta dell’emicrania

Per gli attacchi di emicrania gravi, i triptani come il sumatriptan 50 mg in compresse sono di solito il farmaco di scelta. Tuttavia, l’applicazione orale è talvolta contrastata dalla nausea e dal vomito associati all’emicrania. In questi casi, possono essere presi in considerazione sumatriptan o zolmitriptan spray nasale, sumatriptan supposte o rizatriptan o zolmitriptan compresse fondenti, oppure sumatriptan 6 mg per via sottocutanea per attacchi particolarmente gravi.

Nel 2013, la FDA ha approvato un’altra opzione terapeutica per questi casi, sotto forma di un sistema transdermico iontoforetico, che però non è ancora stato approvato da Swissmedic. In questo sistema, il sumatriptan viene assorbito per via transdermica da una debole corrente elettrica, bypassando il tratto gastrointestinale. C’è stata una chiara evidenza di efficacia rispetto al placebo, ma sembra essere un po’ più debole rispetto ad alcuni triptani orali.

I pazienti che si presentano al pronto soccorso con attacchi di emicrania grave rappresentano una sfida particolare, in quanto gli attacchi di emicrania grave rispondono meno bene ai farmaci e questi pazienti di solito hanno già assunto farmaci antinfiammatori non steroidei o triptani per via orale. Pertanto, le sostanze parenterali sono particolarmente adatte a questi pazienti. Un recente studio in doppio cieco su 330 pazienti ha confrontato la somministrazione endovenosa di valproato (1000 mg), metoclopramide (10 mg) o ketorolac (30 mg). In questo caso, il valproato si è comportato peggio della metoclopramide e del ketorolac in termini di parametri di efficacia primari e secondari. Sorprendentemente, la metoclopramide è stata più efficace dell’analgesico non steroideo ketorolac [2].

È stata condotta una meta-analisi (cinque studi randomizzati e controllati) sul magnesio per via endovenosa per la terapia dell’emicrania acuta [3]. Non è stato riscontrato alcun effetto positivo del magnesio in relazione alla riduzione del dolore e all’uso di farmaci di soccorso, e i pazienti trattati con magnesio si sono lamentati più spesso degli effetti collaterali. A questo proposito, il magnesio per la terapia acuta non può essere considerato un’opzione terapeutica ragionevole, a differenza del magnesio per la profilassi dell’emicrania.

È interessante anche una serie di casi sull’uso di beta-bloccanti sotto forma di collirio per la terapia dell’emicrania acuta. I sette pazienti descritti hanno risposto almeno parzialmente alla somministrazione di colliri appropriati (soprattutto timololo 0,5%). Gli autori hanno sostenuto che i livelli plasmatici efficaci relativamente rapidi possono essere raggiunti con la somministrazione topica oculare e quindi i beta-bloccanti potrebbero essere adatti anche per la terapia acuta. Tuttavia, questa interessante osservazione deve ancora essere convalidata in studi clinici prospettici.

Un altro approccio terapeutico interessante utilizza la stimolazione dei nervi periferici per la terapia acuta e talvolta anche profilattica dell’emicrania. Finora sono stati studiati diversi dispositivi e siti di stimolazione, ma ciascuno in studi per lo più piuttosto piccoli e in parte solo non controllati. La stimolazione non invasiva del nervo vago ⁽ dispositivo ^Gamma-Core® ) ha portato a un tasso di pazienti liberi dal dolore del 21% dopo due ore in uno studio aperto [4]. Questo tasso è circa lo stesso del tasso di risposta per il sumatript transdermico menzionato sopra. Sono previsti ulteriori studi controllati con Sham. Un vantaggio delle procedure di neurostimolazione non invasiva è certamente quello di poter essere combinate con la terapia farmacologica acuta senza problemi.

Profilassi dell’emicrania

I classici profilattici dell’emicrania comprendono gli antiepilettici (soprattutto topiramato e valproato), i calcio antagonisti (flunarizina), i beta-bloccanti (ad esempio il propranololo) e, come seconda scelta, gli antidepressivi (ad esempio i triciclici). L’assunzione di farmaci profilattici può ridurre la frequenza degli attacchi di circa il 50% in circa un paziente su due. Gli effetti collaterali delle sostanze citate (tra cui l’aumento di peso, l’affaticamento, gli effetti collaterali cognitivi, la nausea, ecc.) sono un problema importante nella profilassi dell’emicrania, per cui sono auspicabili altre opzioni.

Da diversi decenni si presume che il neuropeptide “peptide legato al gene della calcitonina” (CGRP) svolga un ruolo importante nella fisiopatologia dell’emicrania. Livelli elevati di CGRP sono stati dimostrati negli attacchi di emicrania [5] e le infusioni di CGRP hanno dimostrato di scatenare gli attacchi di emicrania. Inoltre, gli antagonisti dei recettori CGRP sono stati efficaci nella terapia acuta e nella profilassi della Mi-gräne [6,7]. Tuttavia, in quest’ultimo studio di profilassi in particolare, si sono verificati innalzamenti delle transaminasi, che presumibilmente rappresentano un effetto di classe che si applica anche ad altri antagonisti del recettore CGRP (i cosiddetti Gepant). L’ulteriore sviluppo clinico di queste sostanze è stato quindi interrotto per il momento.

Tuttavia, il principio di base dell’azione è stato ora rivisitato con gli anticorpi CGRP. Si tratta di anticorpi monoclonali direttamente contro il CGRP. Sono in fase di sperimentazione anche gli anticorpi contro il recettore CGRP. Recentemente, sono stati pubblicati i risultati dei primi studi di fase II sulla profilassi dell’emicrania episodica (<15 giorni di mal di testa al mese) con gli anticorpi CGRP [8,9]. I due anticorpi CGRP umanizzati ALD403 (somministrazione singola i.v. di 1000 mg) e LY2951742 (sottocutaneo ogni due settimane per 12 settimane) hanno dimostrato un’efficacia migliore rispetto al placebo nel ridurre il numero di giorni di emicrania con una buona tollerabilità. Queste e altre sostanze dovrebbero entrare a breve nella fase III degli studi clinici. Probabilmente anche i centri svizzeri parteciperanno a questi studi. Resta da vedere in che misura la forma di somministrazione parenterale degli anticorpi sarà accettata dai pazienti con emicrania. Fortunatamente, gli intervalli tra le applicazioni sono piuttosto lunghi (almeno due settimane). Il vantaggio di queste sostanze potrebbe essere il fatto che, secondo le conoscenze attuali, non provocano aumento di peso (ad esempio, valproato e flunarizina) e affaticamento (ad esempio, beta-bloccanti, flunarizina, triciclici) come molti profilattici dell’emicrania consolidati.

Per quanto riguarda le sostanze già approvate, ci sono prove che il bloccante del recettore dell’angiotensina II, il candesartan, è efficace nella profilassi dell’emicrania. Questo era già stato suggerito da un precedente studio cross-over più piccolo, in doppio cieco, controllato con placebo, con candesartan (16 mg per via orale) e 60 pazienti [10]. Gli stessi autori hanno ora testato candesartan 16 mg in un nuovo studio cross-over contro la profilassi dell’emicrania stabilita con il propranololo (160 mg al giorno) e contro il placebo. Il candesartan ha mostrato un effetto simile a quello del propranololo nel ridurre i giorni di emicrania e cefalea. Entrambi i farmaci erano superiori al placebo. Uno studio precedente (n=95) di profilassi dell’emicrania episodica con telmisartan 80 mg era rimasto negativo, almeno per quanto riguarda l’endpoint primario [11], per cui il candesartan può avere effetti specifici e si offre come alternativa con effetti collaterali relativamente bassi (off-label) agli attuali profilattici per l’emicrania.

I fattori ormonali giocano un ruolo importante nell’emicrania. Ciò è sottolineato dal frequente scatenarsi degli attacchi di emicrania con le mestruazioni e dal fatto che le donne sono colpite dall’emicrania più spesso degli uomini solo tra il menarca e la menopausa – nell’infanzia e nell’età avanzata, l’emicrania si verifica circa con la stessa frequenza in entrambi i sessi. Inoltre, esiste un aumento del rischio di eventi cerebrovascolari nei pazienti che soffrono di emicrania con aura e che utilizzano contraccettivi contenenti estrogeni. Un primo piccolo studio in aperto (n=37) condotto a Zurigo ha dimostrato l’esistenza di effetti positivi della contraccezione a base di soli progestinici (desogestrel) sulla frequenza dell’emicrania e sulla qualità della vita [12]. Sono previsti studi prospettici su questo tema.

Per il trattamento dell’emicrania cronica (≥15 giorni al mese con mal di testa, di cui almeno sette di tipo emicranico), la tossina botulinica A è stata approvata nell’UE, ma non da Swissmedic. In linea di principio, la terapia con tossina botulinica per l’emicrania è quindi possibile solo off-label in Svizzera. In passato, vari studi con la tossina botulinica per la profilassi dell’emicrania episodica e della cefalea tensiva erano rimasti negativi, ma due grandi studi controllati con placebo sull’emicrania cronica avevano mostrato un effetto della tossina botulinica A. È interessante notare che le nuove scoperte di Burkhardt e dei suoi colleghi hanno mostrato un effetto della tossina botulinica A sull’emicrania cronica. Interessanti sono le nuove scoperte di Burstein et al. che sono riusciti a dimostrare negli esperimenti sugli animali che alcuni rami dei nocicettori meningei possono essere inibiti dalle iniezioni extracraniche di tossina botulinica. [13]. Quindi, esiste almeno una certa plausibilità fisiopatologica delle iniezioni di tossina botulinica nell’emicrania cronica.
Precedenti studi osservazionali hanno mostrato un effetto positivo degli stimolatori invasivi del nervo vago impiantati nei pazienti con epilessia refrattaria sulla frequenza dell’emicrania in comorbilità. Il suddetto stimolatore non invasivo del nervo vago viene quindi studiato anche per la profilassi dell’emicrania. I risultati iniziali nell’emicrania cronica mostrano una buona tolleranza con l’applicazione quotidiana, ma solo una moderata riduzione della frequenza degli attacchi.

La neurostimolazione sovraorbitale non invasiva (dispositivo Cefaly®) è già stata studiata mediante uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con Sham [14]. 67 pazienti con emicrania episodica sono stati stimolati quotidianamente per 20 minuti per tre mesi. Il tasso di risposta del 50% è stato significativamente più alto nel gruppo trattato con Verum (38,1%) rispetto ai pazienti stimolati con Sham (12,1%).

Conclusione per la pratica

L’emicrania è una condizione comune e curabile, che può portare a un elevato livello di disagio.
Nel campo della terapia acuta, in futuro saranno disponibili nuove vie di applicazione di sostanze note.
(ad esempio, il cerotto di sumatriptan) ed eventualmente sono disponibili procedure di neurostimolazione (ad esempio, il dispositivo ^Gamma-Core® ).
I metodi di stimolazione nervosa non invasiva potrebbero avere un ruolo nella profilassi dell’emicrania in futuro.
Il candesartan può essere considerato come un’alternativa farmacologica alla profilassi dell’emicrania consolidata, ma non è approvato per questa indicazione.
Gli anticorpi CGRP intervengono direttamente nel processo fisiopatologico dell’emicrania, sono attualmente in fase di sperimentazione clinica e potrebbero consentire un principio terapeutico completamente nuovo per la profilassi dell’emicrania.

Prof. Dr. med. Till Sprenger
MSc Elena Gross

Letteratura:

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Choi H, Parmar N: L’uso del solfato di magnesio per via endovenosa per l’emicrania acuta: meta-analisi di studi controllati randomizzati. European journal of emergency medicine: official journal of the European Society for Emergency Medicine 2014; 21(1): 2-9.
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