44º Simpósio de San Antonio sobre Cancro da Mama: O melhor de

De 7 a 10 de Dezembro de 2021, realizou-se o 44º Simpósio de San Antonio sobre o Cancro da Mama , num evento híbrido físico-virtual. Numa série de palestras emocionantes, foram apresentadas as últimas descobertas clínicas e pré-clínicas sobre o tratamento do carcinoma da mama e realizaram-se animadas discussões. Resumimos para si os estudos mais importantes sobre o cancro da mama localmente avançado e metastásico das quatro Sessões Gerais.

Com a superioridade revolucionária do trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) sobre o trastuzumab-emtansine em tumores HER2 positivos de segunda linha e a introdução do sacituzumab-govitecan no cancro de mama triplo-negativo (TNBC) – só para citar dois exemplos – muita coisa já aconteceu no ano passado no cancro de mama avançado/metastático. Mais notícias de investigação foram apresentadas no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) em Dezembro de 2021.

Alguns destes poderiam já moldar a prática clínica diária num futuro próximo – tanto no receptor HER2-positivo como no receptor hormonal (HR)-positivo/HER2-negativo e cancro da mama tri-negativo. Para além de novas substâncias activas e indicações, a biopsia líquida para monitorização e ajuste de terapias também esteve em destaque.

HER2-positivo cancro da mama: Um alvo claro

O alvo terapêutico para os tumores HER2-positivos parece ser claro. Assim, no SABCS, foram apresentados predominantemente estudos sobre terapias dirigidas contra o HER2 (Tab. 1) . Tal como em congressos anteriores, havia uma substância em particular que excitava o público: o trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) conjugado com o anti-corpo-droga. Isto é agora aprovado na Suíça como monoterapia para aqueles pacientes cuja doença progrediu após pelo menos dois regimes de tratamento visando o HER2, incluindo o trastuzumab e o emtansine trastuzumab (T-DM1) [1]. Uma admissão que poderá mudar num futuro próximo – e deverá, de acordo com os resultados do estudo DESTINY-Breast03. Isto porque o estudo da fase III, que já foi apresentado no Congresso da ESMO 2021, mostrou uma clara superioridade do T-DXd em relação à sobrevivência sem progressão (PFS), numa comparação directa com a emtansina trastuzumab na segunda linha de tratamento após o trastuzumab/taxano. Enquanto a taxa de PFS a 1 ano no grupo T-DXd foi de 75,8%, foi de 34,1% com a terapia de emtansine trastuzumab (hazard ratio HR 0,28, intervalo de confiança de 95% 0,22-0,37) [2]. Novos resultados de uma análise de subgrupos foram apresentados no 44º SABCS. Em resumo, a vantagem de T-DXd em termos de PFS e taxa de resposta foi confirmada em todos os subgrupos. Era clara e impressionantemente detectável independentemente do estado do receptor hormonal, administração prévia de pertuzumab, presença de doença visceral ou metástases cerebrais clinicamente estáveis, e número de terapias prévias [3]. Assim, o T-DXd também parece ser eficaz em metástases cerebrais – um sinal importante, considerando que tais metástases se desenvolvem em até metade dos doentes. Um estudo pré-clínico/clínico misto, também apresentado no SABCS, analisou especificamente a eficácia do T-DXd em metástases cerebrais activas – e chegou à mesma conclusão. A eficácia do conjugado anticorpo-fármaco foi confirmada nas linhas celulares e nos primeiros 16 pacientes com metástases cerebrais activas [4].

Outra terapia alternativa dirigida contra o HER2 foi apresentada por uma equipa de investigação chinesa com o novo medicamento pirotinibe [5]. Este é um inibidor de tirosina quinase (TKI) que visa EGFR, HER2 e HER4. Isto foi convincente num estudo anterior em combinação com capecitabina versus lapatinibe + capecitabina na segunda linha de terapia após o trastuzumab/taxano [6]. O pirotinibe já foi aprovado na China nesta base. Numa actualização, foram apresentados no SABCS (Tab. 1) [5] dados PFS e OS positivos de um estudo de fase III.

Para além dos medicamentos dirigidos contra o HER2, o simpósio centrou-se também na investigação dos mecanismos de resistência anti-HER2. Estas estão a tornar-se cada vez mais importantes com o uso crescente de terapias apropriadas e podem não só contribuir para uma compreensão mais ampla do fracasso do tratamento, mas também fornecer soluções propostas – como um estudo apresentado no SABCS demonstrou [7]. Os autores realizaram análises genómicas em grande escala dos carcinomas mamários HER2+. Identificaram a activação do PIK3CA e, pela primeira vez, as alterações da via de sinalização do MAP cinase como possíveis desencadeadores da formação de resistência. Enquanto os primeiros estão presentes em cerca de um terço dos casos, os segundos afectam cerca de 12,8% dos tumores e ocorrem mais frequentemente no cenário metastásico. Muitos carcinomas resistentes a terapias também mostraram falta de amplificação do HER2. A consequência? A via de sinalização do MAP cinase bem como o PI3K poderiam servir como alvos adicionais – afinal, os agentes activos correspondentes como o alpelisibe já existem e (tal como o alpelisibe) já estão parcialmente aprovados [1].

Receptor hormonal-positivo, HER2-negativo cancro da mama: foco em novos agentes, análises de subgrupos e biópsia líquida

Alterações imediatas na prática clínica diária são dificilmente iminentes no cancro da mama HR+/HER com base nos dados apresentados no SABCS, mas houve algumas análises de subgrupos interessantes e conhecimentos sobre novas substâncias. Além disso, o papel da biópsia líquida na gestão foi diligentemente discutido. – isto poderá em breve fornecer informação valiosa sobre prognóstico e resposta terapêutica e até influenciar as decisões terapêuticas (Tab. 2) .

No SABCS, houve notícias do gasoduto sobre três substâncias activas em particular: Entinostat, samuraciclib e elacestrante. Enquanto o entinostato, desenvolvido na China, é um inibidor selectivo da diácetilase histónica (HDAC), o samuraciclib é um inibidor CDK7 e o elascestrant é umDegradador de Receptor de Estrogénio Selectivo oral(SERD) [8–10]. Embora os resultados dos ensaios da fase III já tenham sido publicados para entinostato e elacestrante, o samuraciclib ainda se encontra numa fase anterior de desenvolvimento (Tab. 2) . No entanto, o seu desenvolvimento é notável, já que é a primeira substância activa de uma nova classe. De acordo com os resultados da fase inicial I/II, isto parece ser eficaz e seguro após a progressão na terapia com inibidores CDK4/6 numa população de estudo fortemente pré-tratada com um prognóstico extremamente desfavorável.

Também após o fracasso da terapia de primeira linha com um inibidor CDK4/6 e tratamento endócrino, o elacestrante está actualmente a ser testado clinicamente e comparado com o padrão de cuidados – terapia endócrina da escolha do médico que o trata: No estudo EMERALD fase III [10]. No SABCS, foram apresentados os primeiros resultados positivos em relação ao PFS, sendo o efeito do tratamento particularmente grande nos doentes com mutações de ESR1. As aprovações da FDA e da EMA ainda estão a ser procuradas em 2022 [11].

No entanto, as mutações ESR1 não só desempenharam um papel importante no estudo do elascestrante no simpósio, mas também no estudo PADA-1 [12]. Mas o que são eles exactamente? As mutações ESR1, ou seja, as mutações do receptor de estrogénio 1, são factores conhecidos de resistência aos inibidores da aromatase. São bastante raros no carcinoma metastásico da mama e afectam <5% das pacientes. No entanto, ocorrem mais frequentemente em progressão durante o tratamento de primeira linha com inibidores de aromatase. Nestas condições, o ensaio PADA-1 abordou a questão de saber se a mudança do inibidor da aromatase para fulvestrante é benéfica se for descoberta uma mudança genética correspondente. Para este fim, o sangue dos pacientes em terapia com inibidores de palbociclib/aromatase de primeira linha era analisado de dois em dois meses. Se uma mutação ESR1 fosse detectada, realizava-se a aleatorização para o grupo de intervenção (palbociclib/fulvestrant) ou grupo de controlo (palbociclib/aromatase inibidor). Os resultados PFS apresentados no SABCS apoiam claramente uma mudança de terapia na presença de uma mutação ESR1, com uma duplicação da mediana PFS (Quadro 2) [12].

Para além da detecção de mutações ESR1, a biopsia líquida poderia também ganhar importância clínica no cancro da mama nos próximos anos. Isto foi demonstrado num estudo sobre o ADN do tumor em circulação (ctDNA) [18]. Os autores caracterizaram estes sob tratamento de primeira linha com ribociclib e letrozol em termos do seu valor prognóstico e preditivo. A ausência de uma mutação do condutor na inclusão do estudo foi associada a um melhor prognóstico. Se uma mutação do condutor estivesse presente na linha de base, uma diminuição da frequência dos alelos variantes o mais cedo possível durante a terapia provou ser prognosticalmente favorável. A ocorrência de mutações do condutor durante o curso, por outro lado, demonstrou ser prognosticalmente desfavorável [18]. Este estudo também sugere um possível benefício de biopsia líquida para o acompanhamento da terapia e, se necessário, o ajustamento da terapia. No entanto, ainda não existem actualmente procedimentos normalizados e vários estudos terão provavelmente de ser realizados antes de poderem ser utilizados na prática clínica diária.

Duas análises de subgrupos dos estudos de MONALEESA também foram emocionantes no SABCS, apesar de terem sido realizadas num ambiente familiar. Estes investigaram com sucesso a adição do inibidor CDK4/6 ribociclib à terapia endócrina no cancro da mama avançado/metastásico HR+ – com as correspondentes aprovações da primeira linha de terapia [1]. Agora, tanto os efeitos do subtipo de tumor intrínseco como os do padrão de metástase na sobrevivência global foram examinados mais de perto (Tab. 2) [13,14]. A conclusão: O subtipo tem relevância prognóstica tanto na administração de ribociclíbe como de placebo – em contraste com o padrão de metástase. Os tumores de tipo basal e HER2E são geralmente menos prognósticos do que os tumores com um subtipo luminal. Mas enquanto os carcinomas HER2E respondem à adição de ribociclídeos, os tumores de tipo basal não [13]. Com base nestes dados, a gestão molecular no cancro da mama HR+/HER2 poderá tornar-se mais importante no futuro. E: O benefício do SO com ribociclib persiste mesmo com um prognóstico geralmente pobre, há uma vantagem consistente na sobrevivência a longo prazo [14].

Carcinoma mamário triplo-negativo: Um oponente ingrato

O SO mediano do TNBC metastásico é hoje cerca de 14,5 meses, e a quimioterapia com ou sem bevacizumab é ainda considerada o padrão de primeira linha. Os esforços dos últimos anos produziram as primeiras abordagens terapêuticas no campo da imunoterapia e da terapia orientada, mas o grande avanço não chegou – e esta tendência parece continuar com base nos estudos apresentados no SABCS. Os desenvolvimentos até à data envolveram principalmente a introdução de inibidores PARP como o olaparib e talazoparib para a mutação BRCA e o atezolizumab para a expressão PD-L1 ≥1%. Além disso, o conjugado de anti-corpo sacituzumab-govitecan é agora aprovado a partir da terceira linha de tratamento. Com base nos dados do estudo Keynote 355, pembrolizumab também poderia ser acrescentado – pelo menos no caso de expressão PD-L1 elevada; esta restrição foi confirmada numa análise de subgrupo apresentada no SABCS [15]. Além disso, o novo datopotamab-deruxtecan composto (Dato-DXd) está em preparação, bem como a terapia combinada de trastuzumab e neratinibe (separador 3) [16,17]. Ambas as abordagens estão actualmente a ser investigadas em estudos de cesto. Enquanto o conjugado Dato-DXd anti-corpo, como o sacituzumab-govitecan, visa o TROP2, o neratinibe está a ser testado em tumores alterados por HER2 sem amplificação. O pan-HER TKI já pode ser utilizado para o tratamento adjuvante prolongado do HR+, carcinoma mamário amplificado com HER2 [1]. Embora uma mutação HER2 só esteja presente em cerca de 2-4% dos carcinomas metastáticos da mama, os testes para a sua detecção poderão valer a pena no futuro – tal como os testes para a expressão PD-L1 e a mutação BRCA já hoje.

Fonte: Best of SABCS: https://bestofsabcsnews.com (último acesso 16.12.2021)

Literatura:

1. Informação sobre drogas Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (último acesso 16.12.2021)
2. Cortés J, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) em doentes (Pts) com cancro da mama metastásico HER2+ (mBC): Resultados do estudo aleatório fase III DESTINY-Breast03. Congresso da ESMO 2021, Simpósio Presidencial 1, Resumo #LBA1.
3. Hurvitz S, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201a) vs. trastuzumab emtansine (T-DM1) em doentes (pts) com cancro da mama metastásico HER2+ (mBC): análises de subgrupos do estudo randomizado fase 3 DESTINY-Breast03. GS3-01, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
4. Kabraji S, et al: Eficácia pré-clínica e clínica do deruxtecan trastuzumab em metástases cerebrais do cancro da mama (BCBM). PD4-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
5. Xu B, et al: Sobrevida global (OS) actualizada resulta do ensaio PHOEBE fase 3 de pirotinibe versus lapatinibe em combinação com capecitabina em doentes com cancro da mama metastásico positivo HER2. GS3-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
6. Xu B, et al: pirotinibe mais capecitabina versus lapatinibe mais capecitabina para o tratamento do cancro da mama metastático HER2-positivo (PHOEBE): um ensaio multicêntrico, aberto, randomizado, controlado, fase 3. Lancet Oncol. 2021; 22(3): 351-360.
7. Ferraro E, et al.: A análise genómica de 733 cancros mamários HER2+ identifica alterações recorrentes das vias associadas à resistência anti-HER2 e novas vulnerabilidades terapêuticas. GS3-03, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
8. Xu B, et al: Um ensaio de controlo aleatório fase III do entinóstato, um inibidor selectivo uma vez por semana, classe I de histona deacetylase, em combinação com exemestano em pacientes com receptor hormonal positivo de cancro da mama avançado. GS1-06, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
9. Coombes C, et al: Estudo do samuraciclib (CT7001), um inibidor de CDK7 de primeira classe, oral e selectivo, em combinação com fulvestrante em pacientes com receptor hormonal avançado positivo HER2 negativo de cancro da mama (HR+BC). GS3-10, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
10. Bardia A, et al: Elacestrante, um degradador de receptor de estrogénio selectivo oral (SERD), versus a escolha do investigador da monoterapia endócrina para ER+/HER2- cancro da mama avançado/metastásico (mBC) após a progressão da terapia prévia com inibidores endócrinos e CDK4/6: Resultados do ensaio EMERALD fase 3. GS2-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
11. Comunicado de imprensa: Menarini Group e Radius Health anunciam resultados positivos da fase 3 do ensaio EMERALD que avalia o elacestrante no cancro da mama. 20.10.2021, Radius Health.
12. Bidard F-C, et al: Fulvestrant-palbociclib vs. contínuo inibidor de aromatase-palbociclib após detecção da mutação ESR1 circulante em doentes com cancro da mama HR+ HER2- metastático: Resultados de PADA-1, um ensaio UCBG-GINECO fase 3 aleatorizado. GS3-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
13. Carey L, et al: Análise correlativa da sobrevivência global por subtipo intrínseco através dos estudos MONALEESA-2, -3, e -7 de ribociclib + terapia endócrina em doentes com cancro da mama HR+/HER2- avançado. GS2-00, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
14. O’Shaughnessy et al: Análise global do subgrupo de sobrevivência por local metastásico da fase 3 MONALEESA-2 estudo de ribociclib + letrozol de primeira linha em doentes pós-menopausa com cancro da mama avançado HR+/HER2. GS2-01, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
15. Cortes J, et al: Resultados finais de KEYNOTE-355: Estudo aleatório, duplo-cego, fase 3 de pembrolizumab + quimioterapia vs placebo + quimioterapia para cancro da mama inoperável ou triplo-negativo metastático previamente não tratado localmente. GS1-02, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
16. Jhaveri K, et al: Neratinib + fulvestrant + trastuzumab para receptor hormonal-positivo, HER2-mutant cancro da mama metastático e neratinib + trastuzumab para doença triplamente negativa: Últimas actualizações do ensaio SUMMIT. GS4-10, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
17. Krop I, et al: Datopotamab deruxtecan in advanced/metastatic HER2- cancro da mama: Resultados do estudo fase 1 TROPION-PanTumor01. GS1-05, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.
18. Bianchini G, et al.: Dinâmica do DNA tumoral circulatório (ctDNA) em doentes com receptor hormonal positivo (HR+)/HER2 negativo (HER2-) cancro da mama avançado (aBC) tratado na primeira linha com ribociclib (R) e letrozol (L) no ensaio BioItaLEE. GS3-07, SABCS 2021; San Antonio, Texas, EUA.

InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2022; 10(1): 24-28