Os inibidores orais de Janus kinase (JAKi) estão a ganhar terreno no tratamento de doenças reumatóides inflamatórias e, por isso, foram também um tema muito discutido no congresso anual da Sociedade Suíça de Reumatologia (SGR) deste ano. O Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth e o Prof. Dr. Gerd Burmester informaram sobre os desenvolvimentos actuais.
“O que sempre quis saber sobre JAKi”. Este foi o título do Simpósio Satélite AbbVie a 8 de Setembro em Interlaken, moderado pelo Prof. Andrea Rubbert-Roth, St. Gallen, e Prof. Gerd Burmester, Berlim. Os participantes não esperavam uma palestra frontal clássica, mas sim um “jogo de dados” interactivo. Um cubo de tecido sobredimensionado decidiu que foco temático em torno de JAKi deveria ser discutido; os participantes votaram então sobre a questão específica ao perito. Um enfoque especial foi dado ao inibidor selectivo JAK upadacitinib (UPA; RINVOQ®), que é o único JAKi na Suíça que pode actualmente ser utilizado nas três indicações espondiloartrite anquilosante (AS), artrite psoriásica (PsA) e artrite reumatóide (RA) [1-3].
Prof. Dr. Andrea Rubbert-Roth e Prof. Dr. Gerd Burmester no Congresso do SGR de 2022.
Os eventos cardiovasculares são um efeito de classe do JAKi?
O primeiro rolo: uma pergunta de 6 – Joker! O estrangulador da audiência quer saber: “Serão os eventos cardiovasculares um problema geral de JAKi? Prof. A este respeito, Burmester discute primeiro o estudo prospectivo, aleatorizado, de rótulo aberto, de vigilância pós-comercialização ORAL, que investigou a não-inferioridade do tofacitinibe JAKi aos inibidores do factor de necrose tumoral (TNFi) etanercept ou adalimumab (ADA) relativamente à ocorrência de eventos cardiovasculares graves (MACE) e malignidades em 4.362 pacientes com mais de 50 anos de idade com artrite reumatóide (AR) e pelo menos um outro factor de risco cardiovascular. O resultado: o Tofacitinib mostrou um risco mais elevado de MACE e malignidades do que o TNFi comparador [4]. Será isto agora um efeito de classe da JAKi? “Sabemos que JAKi tem diferentes propriedades, incluindo a sua meia-vida, metabolização e selectividade”, diz o Prof. Burmester. Além disso, há alguns pontos importantes a considerar na interpretação dos dados de vigilância ORAL, por exemplo, a actividade muito elevada da doença, a duração muitas vezes longa da doença e o pré-tratamento, na sua maioria subaproveitado, da população de doentes, na sua maioria norte-americana. Se estes resultados podem ser transferidos para as populações europeias deve ser investigado em análises posteriores, por exemplo, com registos.
Discutir os objectivos da terapia e alinhar as expectativas no início do tratamento
A seguir, uma pergunta prática entra em foco: “Que pontos importantes discutem com os pacientes quando iniciam a terapia?” O Prof. Rubbert-Roth aponta possíveis discrepâncias entre paciente e médico no que diz respeito ao objectivo da terapia. “Os parâmetros importantes para os pacientes são sobretudo a dor, a capacidade funcional, a fadiga e o sono. Os médicos, por outro lado, tendem a concentrar-se mais em medidas objectivas, tais como parâmetros inflamatórios e de imagem [5-10].” O Prof. Burmester acrescenta: “Ao longo dos anos, os Resultados do Paciente-Related-Outcomes (PROs) também se tornaram cada vez mais importantes para mim. Com os relógios de fitness hoje disponíveis, podemos medir objectivamente parâmetros simples como a qualidade do sono ou o número diário de passos”. Além disso, as expectativas dos pacientes em relação ao sucesso da terapia aumentaram significativamente, segundo o Prof. Burmester: “No passado, era importante não acabar numa cadeira de rodas. Actualmente, o principal objectivo é poder jogar uma terceira partida de ténis. Temos de respeitar estas elevadas expectativas e tentar cumpri-las”.
Perfil de segurança da UPA em relação a infecções graves e malignidade
“E as infecções graves sob UPA?”, os participantes querem agora saber. O Prof. Rubbert-Roth mostra os resultados de uma análise de segurança integrada da UPA em RA, AS e PsA (Figura 1). A sua conclusão: as taxas de infecções graves e infecções oportunistas foram geralmente semelhantes em todos os grupos de tratamento dentro de cada indicação. O Prof. Burmester sublinha o bom perfil de risco, especialmente nos doentes AS [11]. No que diz respeito ao aumento das taxas de herpes zoster entre a UPA, faz também um apelo para a vacinação Shingrix®, com a qual se pode minimizar largamente o risco de herpes zoster. Também em termos de malignidade, a análise de segurança integrada não mostrou diferenças significativas entre UPA e ADA ou metotrexato (MTX) em RA e PsA, respectivamente [11]. “Temos toda a razão em assumir que não há aqui nenhum sinal. No AS, que frequentemente afecta pacientes mais jovens, as taxas de malignidade são ainda mais baixas do que no RA e no PsA”, comenta o Prof.
Figura 1: Infecções graves por 100 doentes-anos em RA, PsA e AS de acordo com a análise de segurança UPA integrada. Adaptado de acordo com [11].
a Inclui 6 ensaios aleatórios UPA-RA do programa de ensaios SELECT. Os dados foram agrupados e agrupados de acordo com o tratamento e/ou regime de doseamento. b Doentes com resposta inadequada ou intolerância de ≥ 1 DMARD não biológico (SELECT-PsA 1) ou ≥ 1 DMARD biológico (SELECT-PsA-2). c Doentes do SELECT-AXIS 1. ADA, adalimumab; AS, espondilite anquilosante; bDMARD, droga antirreumática modificadora de doenças biológicas; KI, intervalo de confiança; E, evento; MTX, metotrexato; PsA, artrite psoriásica; PY, anos-paciente; RA, artrite reumatóide; UPA, upadacitinib.
Quando é que a UPA pode ser usada como monoterapia?
“Há um grande número de pacientes que se queixam cada vez mais da intolerância ao MTX e já não o querem aceitar”, relata o Prof. Burmester. Uma monoterapia eficaz e tolerável está portanto a tornar-se cada vez mais atractiva. No ensaio aleatório, duplo-cego fase III SELECT-MONOTHERAPY, pacientes RA com resposta inadequada ao MTX em monoterapia UPA (15 mg, 1x por dia) alcançaram uma taxa de remissão DAS28-CRP (<2,6) de 28% às 14 semanas, contra 8% em monoterapia MTX (p ≤ 0,0001) [12]. No ensaio aleatório, duplo-cego fase III SELECT-COMPARE, as taxas de remissão às 12 semanas foram de 29% com UPA (15 mg, 1x por dia) + MTX, 6% com placebo + MTX, e 18% com ADA (40 mg, quinzenal) + MTX (ambos p ≤ 0,001) [13]. Prof. Burmester: "Não se vê uma grande diferença se a UPA é combinada com MTX ou não. Se um paciente já está a receber MTX sob JAKi e o tolera bem, o MTX também pode ser continuado". "Muitas vezes, os pacientes decidem mudar eles próprios para a monoterapia", acrescenta o Prof.
Quão eficaz é a UPA em doentes com PsA e AS com resposta inadequada aos biólogos?
A eficácia da UPA (15 mg, 1x por dia) em PsA foi investigada em dois ensaios aleatórios, fase III [14, 15]. SELECT PsA 1 incluiu pacientes biologicamente ingénuos e SELECT PsA 2 incluiu pacientes com resposta inadequada aos biólogos. Em ambos os estudos, a UPA mostrou uma resposta significativamente melhor em termos de actividade mínima da doença (MDA) em comparação com o placebo após 24 semanas (Figura 2). “A diferença para o placebo é comparável em ambos os estudos – isto fala de uma boa eficácia da UPA em doentes com APS que não responderam à biologia”, avaliação do Prof. A situação é semelhante para AS (Figura 2) [16, 17]: “Aqui, também, a eficácia da UPA no que respeita à inactividade da doença(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score-Inactive DiseaseASDAS-ID) nos dois estudos fase III controlados por placebo, aleatorizados SELECT AXIS 1 com pacientes biologicamente inócuos e SELECT AXIS 2 com pacientes com resposta inadequada a biologia comparável – talvez marginalmente melhor nos pacientes biologicamente inócuos”. Para o Prof. Burmester, a UPA “oferece uma boa alternativa aos inibidores de TNF e IL-17 precisamente devido ao seu perfil de segurança vantajoso, que é prontamente aceite pelos pacientes”.
Figura 2: Eficácia da UPA em doentes biológicos ingénuos e doentes com resposta inadequada aos biólogos nos ensaios clínicos PsA e AS. Adaptado de acordo com [14-17].
*** p ≤ 0,001 vs. PBO; [] = comparações ajustadas para multiplicidade. Todas as análises foram realizadas com NRI (imputação de não-resposta). ADA, adalimumab; AS, espondilite anquilosante; ASDAS, anquilosante espondilite anquilosante, índice de actividade; bDMARD, droga anti-reumática modificadora de doenças biológicas; csDMARD, DMARD sintético convencional; EOW, quinzenal; ID, doença inactiva; IR, resposta inadequada; MDA, actividade mínima da doença; PBO, placebo; PsA, artrite psoriásica; QD, uma vez por dia; UPA, upadacitinib.
Como é que a UPA funciona na prática em comparação com os ensaios clínicos?
Sobre a questão final do desempenho da UPA em condições reais, o Prof. Burmester apresenta os resultados provisórios do estudo de observação pós-comercialização UPwArds, que investiga a eficácia e segurança da UPA como monoterapia ou em combinação com MTX em pacientes com AR moderada a grave na prática clínica na Alemanha [18]. Após um período de observação de 6 meses, 65% dos pacientes tinham atingido um valor de DAS28-CRP <2,6, e foram também observadas melhorias na dor e fadiga. "Isto dá-nos dados que estão em bom acordo com os resultados dos ensaios clínicos", conclui o perito.
Clique aqui para a entrevista com o Prof. Dr. med. Gerd Burmester sobre o tema dos inibidores JAK!
Referências
As referências podem ser solicitadas por profissionais em medinfo.ch@abbvie.com.
Relatório e entrevista: Dr. sc. nat. Jennifer Keim
À breve informação técnica do RINVOQ®.
Este artigo foi produzido com o apoio financeiro da AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, Cham.
CH-RNQR-220089_10/2022
Artigo em linha desde 17.11.2022
