Tralokinumab – outra biologia com um excelente perfil de risco-benefício

Desde o início de Junho deste ano, o tralokinumab – um anticorpo monoclonal humano IgG4 que se liga especificamente com grande afinidade à citocina IL-13 – foi aprovado na Suíça para adultos com dermatite atópica. Tanto os dados relativos à eficácia como o perfil de segurança desta biologia são extremamente promissores de acordo com os ensaios clínicos. Nos doentes que mostram uma resposta rápida, pode ser considerado um intervalo de dose de quatro semanas.

A dermatite atópica é uma das doenças dominantes do tipo 2, causada por interacções complexas entre factores genéticos e influências ambientais. A compreensão da etiopatogenia expandiu-se fundamentalmente nos últimos anos. Isto levou, entre outras coisas, ao desenvolvimento de terapias de sistemas modernos a partir das classes de substâncias biológicas e inibidores de Janus kinase, o que é de grande importância porque cursos moderados e severos de dermatite atópica, em particular, estão associados a uma elevada carga de doença. Comichão severa e lesões cutâneas eczematosas visíveis estão frequentemente associadas a estados de humor depressivos, ansiedade e qualidade do sono prejudicada. Um importante objectivo de tratamento é melhorar a qualidade de vida, o que é mais susceptível de ser alcançado através de opções de tratamento que tenham simultaneamente uma elevada eficácia e um perfil de segurança favorável. “Na prática esperamos tratamentos que sejam seguros e fáceis de usar”, explica o PD Ahmad Jalili, MD, Dermatology & Skin Care Clinic, Buochs [1]. O facto de não ser necessária a pré-criação e, normalmente, apenas algumas verificações laboratoriais quando se utiliza a biologia é uma grande vantagem, tendo em conta a pressão de tempo na prática clínica diária.

A inflamação mediada por Th2 é fisiopatologicamente central

A dermatite atópica começa normalmente na primeira infância, mas por vezes não antes da idade adulta. A comichão e o consequente coçar contribuem para complicações relacionadas com a pele, tais como a escoriação e a infecção [2,3]. A patogénese da dermatite atópica é complexa e envolve diferentes percursos. “Hoje, isto pode ser traduzido em terapias e é por isso que isto se tornou cada vez mais importante”, diz o Prof. Dr. med. Peter Schmid- Grendelmeier da Clínica de Dermatologia do Hospital Universitário de Zurique [3]. Assim, nos últimos anos, tem havido grandes progressos na investigação da patogénese e no desenvolvimento de estratégias de tratamento baseadas na mesma. Os principais factores patogénicos na dermatite atópica incluem a inflamação mediada por Th2 e um defeito na barreira epidérmica. As cascatas têm lugar que mantêm e intensificam a comichão e irritam as fibras nervosas da pele, explica o perito. Estudos dos mecanismos imunopatológicos na dermatite atópica mostraram que as citocinas IL-4 e IL-13 produzidas por células Th2 em particular têm um significado fisiopatológico central [4]. Uma estratégia terapêutica para inibir a actividade pró-inflamatória destes mensageiros é a dos anticorpos monoclonais que inibem a sinalização [5,6].

Tralokinumab inibe selectivamente a citocina-chave IL-13

Como primeiro representante dos biólogos na área de indicação de dermatite atópica, o anticorpo monoclonal Dupilumab, que é dirigido contra a IL-4 e IL-13, entrou no mercado na Suíça em 2019. Com o tralokinumab recentemente aprovado, outra biologia está agora disponível. “Estamos muito felizes por termos agora uma segunda substância”, diz o Prof. Schmid-Grendelmeier. Adtralza® (tralokinumab) pode ser usado em pacientes adultos com dermatite atópica moderada a grave quando a terapia com medicamentos tópicos de prescrição não proporciona um controlo adequado da doença ou não é recomendada [7]. Tralokinumab neutraliza especificamente a IL-13 através da ligação a esta citocina, impedindo a interacção com o receptor IL-13Rα1 [6,8]. IL-13 é uma citocina chave na patogénese da dermatite atópica [6]. Foi encontrada uma sobreexpressão da IL-13 tanto na pele atópica lesional como não lesional, e verificou-se que os níveis de IL-13 também se correlacionam com a gravidade da dermatite atópica [9].

Melhoria do estado da pele e alívio da comichão

“Os estudos mais importantes para aprovação foram ECZTRA 1-3”, explica o Prof. Stephan Weidinger do Centre for Inflammatory Skin Diseases, Hospital Universitário Schleswig-Holstein, Campus de Kiel [10]. ECZTRA 1 (n=802) e ECZTRA 2 (n=794) investigaram a eficácia e segurança da monoterapia com tralokinumabe em dermatite atópica moderada a grave em dois ensaios multinacionais controlados de fase III de 52 semanas, concebidos de forma idêntica [11]. Os participantes adultos no estudo foram randomizados numa proporção 3:1 para tralokinumab 300 mg cada 2 semanas (q2w) ou placebo. Em ambos os ensaios, o tralokinumab foi significativamente superior ao placebo em termos de melhorias nos parâmetros primários IGA 0/1 e EASI-75 às 16 semanas [11–13]. “Precisamos de tratamentos que não só melhorem a pele como também aliviem a comichão e o tralokinumab faz isso”, diz o Prof. Weidinger [10]. Para além das pontuações semanais de prurido, foram também conseguidas melhorias significativas noutros parâmetros secundários, tais como DLQI e perturbações do sono relacionadas com o eczema [8,11]. Em doentes que respondem rapidamente ao tratamento tralokinumab, pode ser considerada uma extensão do intervalo de injecção para quatro semanas (q4w) (Caixa). Também mostrou que muitos dos doentes que não tinham atingido os parâmetros IGA 0/1 ou EASI-75 na semana 16 com tralokinumab q2w melhoraram com a continuação do tratamento [11]. “Muitos dos pacientes que inicialmente respondem apenas parcialmente à terapia, ou seja, mostram apenas alguma melhoria nas primeiras 16 semanas, depois desenvolvem o desejado controlo da doença com terapia contínua”, resume o Prof. Weidinger.

ECZTRA 3 avaliou a eficácia e segurança do tralokinumab 300 mg q2w em combinação com um corticosteróide tópico* (TCS) em 380 pacientes com dermatite atópica moderada a grave [9].   Na semana 16, significativamente mais pacientes no braço tralokinumab (56,0%) atingiram o EASI-75 do que os do placebo (35,7% ) (Fig. 1). E também em relação ao IGA 0/1, o tralokinumab provou ser significativamente superior na comparação placebo (38,9% vs. 26,2%). Aqueles que atingiram o ponto final primário na semana 16 foram novamente aleatorizados 1:1 para continuar o tratamento tralokinumab q2w ou para reduzir a dosagem para q4w. Cerca de 90% dos doentes conseguiram manter a resposta até à semana 32 com ambos os regimes de doseamento [8]. Os efeitos do tratamento a longo prazo do tralokinumabe estão a ser investigados no estudo de extensão do rótulo aberto ECZTEND em mais de 1400 pacientes com dermatite atópica. Em análises intermédias, de 616 pacientes tratados durante 2 anos (104 semanas) com tralokinumab q2w mais TCS opcional, foram conseguidas melhorias sustentadas na extensão e gravidade da dermatite atópica (Figura 2) [10,15].

* A terapia a pedido com cortisona aplicada localmente era de furoato de mometasona 0,1% (esteroide classe III), aplicável uma vez por dia às lesões activas.

Os dados a longo prazo sublinham o excelente perfil de risco-benefício

O único efeito secundário adverso notável do tralokinumabe em ensaios clínicos foi a ocorrência ocasional de conjuntivite, que é também um efeito secundário conhecido do dupilumabe. Em ECZTRA- 1 e -2, 7% e 3% dos pacientes tratados com tralokinumab, respectivamente, foram afectados. Na maioria das vezes, é uma conjuntivite leve ou moderada, disse o orador. Os dados iniciais de segurança ECZTEND confirmam que o tralokinumab é geralmente muito bem tolerado [14]. Em resumo, estes resultados mostram que o perfil de risco-benefício do tralokinumabe é também muito bom em períodos de tratamento mais longos, resume o Prof. Weidinger.

Literatura:

1. “Carga elevada da doença – o que significa a dermatite atópica para o doente?”, PD. Ahmad Jalili, MD, Mesa Redonda de Imprensa Adtralza, Leo Pharma, 01.06.2022.
2. Narla S, Silverberg JI: Ann Allergy Asthma Immunol 2018; 120(1): 66-72.e11.
3. “Paisagem terapêutica da AD na Suíça – o futuro com a Adtralza”, Prof. Dr. Peter Schmid-Grendelmeier, Mesa Redonda de Imprensa Adtralza, Leo Pharma, 01.06.2022.
4. Bieber T, et al: JDDG 2019 17; 11: 1150-1163.
5. Bieber T: Alergia 2020; 75: 54-62.
6. Schmid-Grendelmeier P: Dermatologie Praxis 2021; 31(4): 10-14.
7. Swissmedic: Informação sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch, último acesso 10.08.2022
8. Wollenberg A, et al: J Dtsch Dermatol Ges 2021; 19(10): 1435-1442.
9. Silverberg JI, et al: Br J Dermatol 2021; 184: 450-63
10. “Dos dados à clínica: a minha experiência tralokinumab”, Mesa Redonda de Imprensa Adtralza, Prof. Stephan Weidinger, MD, Mesa Redonda de Imprensa Adtralza, Leo Pharma, 01.06.2022.
11. Wollenberg A, et al: Br J Dermatol 2021; 184: 437-449.
12. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03131648
13. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03160885
14. Wollenberg A, et al.: DDG Kompakt 2022, Abstractband, P030.
15. Blauvelt A, et al: Apresentação de poster na AAD 2022, 25-29 de Março de 2022

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2022; 32(4): 42-43