A molécula BCMA como um farol de esperança

O prognóstico para mieloma múltiplo recidivante e refractário (RRMM) continua a ser sombrio. Na reunião anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), foram agora apresentados dados que suscitam ténues esperanças quanto a métodos de tratamento futuros. Entre outras coisas, o foco era um novo alvo: a molécula BCMA.

Com inibidores proteasómicos, medicamentos imunomoduladores (IMiDs) e anticorpos anti-CD38, várias substâncias activas já estão disponíveis para o tratamento do mieloma múltiplo. No entanto, há um número considerável de pacientes cuja doença não responde a estas substâncias, ou responde apenas temporariamente. Nesses casos, a necessidade de novas estratégias é grande.

Uma abordagem actual é o ataque do chamado antigénio de maturação de células B (BCMA). Este é um receptor de superfície que se expressa em células B diferenciadas e plasmócitos e desempenha um papel importante na sobrevivência. No passado, poderia ser demonstrado que existe uma quantidade acima da média de BCMA em células malignas no mieloma múltiplo. A conclusão óbvia para visar a molécula foi vivamente discutida na Reunião Anual da ASH em Dezembro de 2020. Em particular, o foco foi em três classes de substâncias: o mafodotino belantamab conjugado com anti-corpos, anticorpos bisespecíficos e células CAR-T (Quadro 1).

Conjugado anticorpo-fármaco com sobrevivência prolongada

A mofodotina Belantamab consiste num anticorpo monoclonal humanizado IgG1 contra BCMA acoplado através de um ligador à monometilauristatina F (MMAF) citotóxica, um inibidor da polimerização da tubulina. Após a ligação do anticorpo ao BCMA, o conjugado anticorpo-toxina é levado para dentro da célula, levando à morte celular através da libertação de MMAF. Além disso, a ligação de anticorpos recruta as próprias células imunitárias do corpo e bloqueia os receptores de superfície BCMA, aumentando ainda mais o efeito antitumoral. A droga é administrada por via intravenosa de três em três semanas.

Até agora, o novo composto foi investigado nos ensaios DREAMM-1 e DREAMM-2, que estão actualmente em curso [2,3]. Houve boas taxas de resposta global objectiva de 60% no ensaio da fase I e pouco mais de 30% no ensaio da fase II, numa população de pacientes com múltiplos pré-tratamentos. Os dados indicam que a terapia prévia com o daratumumab de anticorpos CD38 pode ter um efeito desfavorável na resposta. No estudo DREAMM-2, a duração média da resposta foi de 11 meses com uma mediana de sobrevivência global de 14,9 meses com tratamento com mofodotina belantamab. Estes valores poderiam ser ainda mais aumentados pela adição da pomalidomida imunomoduladora e dexametasona, de acordo com resultados recentes apresentados no Congresso da ASH [4].

Com tolerância global, a queratinopatia, a trombocitopenia e a anemia têm sido os efeitos secundários mais comuns em estudos até à data. Cerca de metade dos participantes no estudo queixaram-se de distúrbios visuais. Na maioria dos casos, a infestação da córnea foi auto-limitada e terminou após cerca de um mês, mas por vezes levou a interrupções de tratamento. Dividir a dose e introduzir uma dose de saturação poderia remediar esta situação e reduzir a taxa de queratinopatias graves [4].

Anticorpos bi-específicos: Ajuda para auto-ajuda

Na reunião anual da ASH foi dada mais atenção do que à mofodotina belantamab à potencial introdução de anticorpos bi-específicos, os chamados engagers de células T bisespecíficas (BiTEs), na terapia do mieloma múltiplo. Estes ligam-se por um lado à molécula BCMA na célula do tumor e por outro lado ao receptor de células T. A resposta imunitária assim iniciada leva à morte celular. Foram apresentados dados sobre três novos compostos, todos eles opções promissoras.

Dados impressionantes sobre o anticorpo bi-específico AMG 420 já estavam disponíveis com antecedência, com taxas de resposta de cerca de 70% e uma elevada proporção de remissões completas [5]. Devido ao seu método pouco prático de aplicação, esta substância foi agora mais desenvolvida. Com AMG 701, já não é necessária uma infusão contínua, mas a droga é administrada por via intravenosa em doses semanais. As análises iniciais mostram taxas de resposta consistentemente elevadas, cerca de 80%. As remissões ao abrigo da AMG 701 duraram mais de um ano em muitos casos, num caso mesmo 22 meses no momento da apresentação [6].

Outros anticorpos bis específicos em desenvolvimento são Teclistamab, que também é adequado para aplicação subcutânea, e REGN5458. Foram relatadas taxas de resposta ligeiramente inferiores de 73% e 62,5%, respectivamente, para estas substâncias. Contudo, em ambos os casos, a dose máxima ainda não foi esgotada, o que também se reflecte em toxicidade mais baixa [7,8].

Quase 100% respondem às células CAR-T

As células CAR-T dirigidas contra a BCMA poderiam também apontar o caminho a seguir no tratamento do mieloma múltiplo recidivante ou refractário no futuro. Em comparação com o mofodotina belantamab e os anticorpos bis específicos, as taxas de resposta apresentadas na reunião anual do ASH foram ainda mais elevadas para esta forma de terapia orientada pelo BCMA. Os resultados iniciais do ensaio da fase I CARTITUDE-1, que incluiu pacientes fortemente pré-tratados, mostram uma resposta global de 96,6%. 67% dos participantes no estudo experimentaram mesmo uma remissão completa da sua doença. 76% ainda estavam sem recorrência após 12 meses e 88,5% dos pacientes ainda estavam vivos nesta altura [9].

Em comparação com a terapia com anticorpos bisespecíficos, o tratamento com células CAR-T resultou em mais hematotoxicidade, neurotoxicidade e síndrome de libertação de citocinas. No entanto, a taxa de infecções era comparável nos estudos anteriores.

Um objectivo comum

Mesmo que os mecanismos de acção e, portanto, os efeitos secundários, as eficácias e os perfis de segurança sejam diferentes, o alvo permanece o mesmo: a molécula BCMA. Ou mais amplamente: Dar esperança aos doentes com mieloma múltiplo em situações anteriormente desesperadas. Que terapias acabarão por prevalecer ainda está actualmente escrito nas estrelas. Existe o potencial para uma aprovação antecipada de várias substâncias activas e por isso esperamos a confirmação dos resultados anteriores no próximo ano. E também no ano seguinte.

Fonte: 62ª Reunião Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH Annual Meeting), 5-8 de Dezembro de 2020, conduta virtual.

Literatura:

Gandhi UH, et al: Resultados de doentes com mieloma múltiplo refractário à terapia com anticorpos monoclonais alvo CD38. Leucemia. 2019; 33(9): 2266-2275.
Trudel S, et al: Alvejando o antigénio de maturação de células B com GSK2857916 conjugado de anti-corpo em mieloma múltiplo recaído ou refractário (BMA117159): um ensaio de escalada de dose e fase de expansão 1. Lancet Oncol. 2018; 19(12): 1641-1653.
Lonial S, et al. Belantamab mafodotina para mieloma múltiplo recaído ou refractário (DREAMM-2): um estudo de dois braços, aleatorizado, com rótulo aberto, fase 2. Lancet Oncol. 2020; 21(2): 207-221.
Trudel S, et al: Parte 1 Resultados de um Estudo de Dose de Mafodotina Belantamab (GSK2857916) em Combinação com Pomalidomida (POM) e Dexametasona (DEX) para o Tratamento do Mieloma Múltiplo Relapsado/Refractário (RRMM). 62ª Reunião Anual da ASH Dez 2020. Resumo #725.
Topp MS, et al: Anti-B-Cell Maturation Antigen BiTE Molecule AMG 420 Induces Responses in Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2020; 38(8): 775-83.
Harrison S, et al: A Phase 1 First in Human (FIH) Study of AMG 701, an Anti-B-Cell Maturation Antigen (BCMA) Half-Life Extended (HLE) BiTE ^® (bispecific T-cell engager). Molecule, em Relapsed/Refractory (RR) Multiple Myeloma (MM). 62ª Reunião Anual da ASH Dez 2020. Resumo #181.
Garfall A., et al: Resultados actualizados da Fase 1 do Teclistamab, um Antígeno de Maturação de Células B (BCMA) x CD3 Anticorpo Bi-específico, em Mieloma Múltiplo Relapsado e/ou Refractário (RRMM). 62ª Reunião Anual da ASH Dez 2020 Resumo #180.
Madduri D, et al: REGN5458, a BCMA x CD3 Anticorpo Monoclonal Bi-específico, Induz Respostas Profundas e Duráveis em Pacientes com Mieloma Múltiplo Relapsado/Refractário (RRMM). 62ª Reunião Anual da ASH Dez 2020 Resumo #291.
Madduri D, et al: CARTITUDE-1: Estudo da Fase 1b/2 de Ciltacabtagene Autoleucel, um Antígeno Quimérico de Maturação de Células B Antigénio Dirigido por Antígeno Quimérico T Terapia Celular, em Mieloma Múltiplo Relapsado/Refractário. 62ª Reunião Anual da ASH Dez 2020. Resumo #177.