O doente com diabetes cardiovascular – um desafio interdisciplinar

Um paciente com diabetes tipo 2 tem 2-3 vezes mais probabilidades de ter um enfarte do miocárdio ou um AVC do que as pessoas sem diabetes. As doenças cardiovasculares são responsáveis por até 50% das mortes associadas à diabetes. É portanto indicado um tratamento óptimo dos quatro principais factores de risco de açúcar no sangue, peso, tensão arterial elevada e níveis de lípidos no sangue.

Embora a mortalidade por doença coronária em pacientes com diabetes tipo 2 tenha diminuído continuamente nas últimas 2 décadas, a probabilidade de sofrer um enfarte do miocárdio ou AVC é cerca de 2 a 3 vezes maior do que em pessoas sem diabetes [1]. As doenças cardiovasculares representam, assim, até 50% das mortes associadas à diabetes [2]. Apesar deste risco acrescido, a maioria das pessoas afectadas ainda não são adequadamente tratadas no que diz respeito aos quatro principais factores de risco de açúcar no sangue, peso, tensão arterial elevada e níveis de lípidos no sangue, e apenas cerca de um em 300 doentes com diabetes atinge os seus valores-alvo individuais [3]. É precisamente esta terapia multifactorial de todos os factores de risco que torna a terapia adequada de um paciente com diabetes tipo 2 um desafio diário na prática. O artigo seguinte destina-se a fornecer uma actualização sobre as recomendações de tratamento actuais para este efeito.

Inibição da agregação de plaquetas

Durante muito tempo, a administração de ácido acetilsalicílico (ASA) 100 mg foi também considerada uma medida sensata na prevenção primária da diabetes tipo 2, porque a administração foi associada a uma redução dos eventos isquémicos. Numa meta-análise que incluiu doentes com e sem diabetes, o tratamento resultou numa redução relativa dos principais eventos cardíacos adversos (MACE) em 12% (0,51% vs. 0,57%, p≤0.0001) em indivíduos de baixo risco de prevenção primária, principalmente através da redução de enfartes do miocárdio não fatais, mas sem reduzir as taxas de AVC ou mortalidade [4]. No entanto, esta redução é acompanhada por um aumento igualmente significativo de eventos hemorrágicos relevantes, de modo que um benefício líquido parece ser questionável. Estes resultados coincidiram com estudos de acompanhamento, pelo que o tratamento profilático primário com ácido acetilsalicílico só deve agora ser considerado nas actuais directrizes ESC em doentes com diabetes e um risco elevado ou muito elevado de eventos cardiovasculares e na ausência de contra-indicações (Tab. 1). Em tais casos, um inibidor da bomba de prótons deve ser administrado ao mesmo tempo [6].

Na profilaxia secundária, como no estudo de caso, a relação risco-benefício dos medicamentos antiplaquetários é claramente positiva, pelo que estes devem ser dados numa base obrigatória [6].

Em pacientes com síndrome coronária aguda (SCA), o uso adicional de agentes antiplaquetários mais recentes como o ticagrelor (Brilique®) ou o prasugrel (Efient®) mostra-se superior ao tratamento com clopidogrel [7,8] no primeiro ano após uma síndrome coronária aguda. A escolha de medicamentos antiplaquetários é análoga à dos não diabéticos e depende do tipo de ACS. Em doentes em risco (idade >50 anos e um factor de risco adicional como >60 anos, diabetes tipo 2 com tratamento medicamentoso ou insuficiência renal crónica com depuração de creatinina <60 ml/min/1,73^m2), a inibição da dupla plaqueta pode ser administrada por mais de 12 meses após um enfarte do miocárdio, se necessário [9]. Para determinar a duração da terapia e dos produtos utilizados, é importante uma interacção estreita e boa entre os especialistas envolvidos e o médico de clínica geral.

Terapia anti-hiperglicémica

Desde 2006, a gama terapêutica para o tratamento da hiperglicemia expandiu-se significativamente. É encorajador que as três novas formas de terapia, os inibidores DPP4, os agonistas receptores GLP1 e os inibidores SGLT2, por um lado, não tenham potencial hipoglicémico endógeno, ou seja, não possam eles próprios desencadear hipoglicemia. Por outro lado, são neutros em termos de peso (inibidores DPP4) ou podem mesmo ter um efeito de redução de peso (GLP1-RA > inibidores SGLT2) [10].

Primeiro e antes do tratamento medicamentoso, é determinado o intervalo de variação do alvo individual de HbA1c para o respectivo paciente [11]. Isto baseia-se na duração da doença, na idade e na esperança de vida do paciente, mas também nas circunstâncias de acompanhamento da terapia. Se não houver doenças concomitantes e a motivação do paciente for elevada, uma gama de HbA1c inferior <6,5% podem ser destinados ou aceites se o medicamento a ser utilizado tiver um risco hipoglicémico baixo ou nenhum potencial hipoglicémico endógeno (Quadro 2) . Se forem utilizadas substâncias como insulina ou sulfonilureias, um intervalo de HbA1c acima de 7,0% é suficiente.

Em qualquer caso, contudo, a terapia medicamentosa deve ser iniciada cedo e, se necessário, também em combinação, pois isto pode levar a um melhor controlo a longo prazo do que a terapia anti-hiperglicémica sequencial [12]. No entanto, as abordagens medicamentosas devem ser complementadas por uma educação básica adequada do doente afectado e por uma modificação adequada da dieta e do estilo de vida, o que, combinado com a redução do peso, melhora de forma sustentável o controlo da diabetes em todas as fases da doença [10,11].

A seguir, serão discutidas as três novas classes terapêuticas, uma vez que foram recolhidos numerosos dados científicos sobre as mesmas nos últimos anos, que ajudam a caracterizar mais de perto as substâncias e ajudam na selecção do respectivo paciente (Tab. 3).

Terapia anti-hiperglicémica – inibidores da Dipeptidyl peptidase 4 (inibidores DPP4):

A classe de inibidores de dipeptidyl peptidase (DPP)4 inclui agora cinco substâncias diferentes (Tab. 3). As substâncias têm aproximadamente o mesmo efeito anti-hiperglicémico. Com um HbA1c de base de cerca de 8%, pode esperar-se uma redução de 0,5-0,7%. Além disso, são neutras em termos de peso [13]. São normalmente muito bem tolerados pelos doentes e são uma das poucas classes de substâncias que podem ser utilizadas em casos de deficiência das funções renais [14]. Neste caso, a dosagem da maioria das preparações deve ser ajustada à respectiva função renal. Apenas a linagliptinina não necessita de mais ajustes para insuficiência renal e é administrada a 5 mg por dia. O medicamento não tem efeito na preservação da função renal, mas parece ser possível reduzir até certo ponto a progressão da albuminúria [15]. Esta classe de substâncias não parece ter um efeito para além da redução da glucose pura no que diz respeito à redução do risco cardiovascular do paciente. Os quatro estudos finais publicados sobre os preparativos não mostram qualquer redução nas taxas de eventos [16–19]. Pelo contrário, o saxagliptin pode mesmo aumentar ligeiramente a taxa de hospitalizações devido à insuficiência cardíaca descompensada [19].

Devido à sua boa tolerabilidade, é um medicamento ideal para uso em doentes idosos quando o controlo glicémico é o foco e um efeito adicional no rim e no coração é menos urgente [20].

Terapia anti-hiperglicémica – Inibidores de glucose-glucose-linked 2 de sódio (inibidores SGLT2)

A classe mais jovem de terapêutica não insulínica é o grupo de inibidores de sódio ligado ao glucose-glucose-linked transportter (SGLT) 2 (Tab. 3). Este grupo de medicamentos faz uso de um mecanismo fisiológico de recuperação do açúcar no rim como princípio terapêutico. Ao bloquear estes transportadores, uma grande parte da glicose previamente filtrada livremente no glomérulo é excretada na urina. Isto resulta numa perda diária de cerca de 60-70 g de glucose [21]. Assim, com um HbA1c de base de 8%, pode-se esperar uma redução de HbA1c de 0,7-0,8%. Além disso, o peso é reduzido em cerca de 2-3 kg e a pressão arterial em 3-5 mmHg sistólica. Uma vantagem particular é a boa eficácia em cada fase da doença do doente, uma vez que o princípio activo não depende da secreção de insulina ainda presente ou mantida. Pode, portanto, ser usado sensatamente em combinação precoce com metformina, mas também em insulinoterapia. Os principais efeitos secundários são o aumento da incidência de infecções fúngicas genitais e de algumas poliúrias, que normalmente desaparecem no decurso do tratamento [21].

Dependendo da preparação, a administração é possível até uma função renal de 45 ml/min/1,73^m2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina) ou 60 ml/min/1,73^m2 (ertugliflozina) [21]. Abaixo deste nível, o efeito de diminuição do glucose-baixo não é significativo. Embora o efeito do efeito anti-hiperglicémico diminua com a diminuição da função renal, isto não é observado para os efeitos benéficos sobre o rim ou coração, que ainda estão presentes mesmo com uma taxa de filtração glomerular reduzida [22].

Além dos efeitos glicémicos, os inibidores SGLT2 parecem ter efeitos particulares em diabéticos com insuficiência renal e com insuficiência cardíaca e função da bomba reduzida (HFrEF). No que diz respeito aos efeitos renais, as substâncias desta classe de medicamentos parecem melhorar o rim e manter a função em todas as fases. Isto é verdade na prevenção primária, mas também na prevenção secundária, onde a albuminúria de qualquer gravidade é favoravelmente afectada e a função renal também é protegida [23,24]. Isto levou a que a inibição de SGLT2 tenha um lugar igual ao dos inibidores da ECA nas directrizes para o tratamento da doença renal diabética [25]. Curiosamente, estes efeitos ainda estão presentes quando a função renal já está tão gravemente afectada que não ocorre uma redução significativa da glicose. Canagliflozina é o primeiro representante do grupo de substâncias que também foi capaz de demonstrar eficácia a um GFR <30 ml/min/1,73^m2 em doentes com albuminúria (ACR >300 mg/g) e pode, portanto, ainda ser transmitida aqui [22]. É, portanto, estimulante perguntar até que ponto os efeitos estão também presentes independentemente da diabetes ou da nefropatia diabética. Os resultados iniciais da dapagliflozina fornecem provas de que esta também pode estar presente na insuficiência renal em doentes não diabéticos [26].

O tratamento de pacientes com diabetes e insuficiência cardíaca surgiu como o segundo domínio independente da diminuição da glicemia. Já no primeiro estudo do endpoint cardiovascular, EMPAREG, no qual foram estudados principalmente pacientes diabéticos com doença cardiovascular estabelecida, foi observada uma redução significativa da mortalidade de 33%, que foi acompanhada por uma redução igualmente forte dos eventos de insuficiência cardíaca [23]. Os efeitos na insuficiência cardíaca também parecem ser um efeito de classe e podem assim ser descritos pelos quatro representantes, enquanto a redução da mortalidade cardiovascular não pôde ser provada sem margem para dúvidas por todas as substâncias. Mais uma vez, coloca-se a questão de saber se estes efeitos na insuficiência cardíaca são independentes da diabetes. Estão disponíveis dois estudos para HFrEF, que também foram capazes de demonstrar o mesmo efeito benéfico na população não diabética [27,28]. Se este é também o caso em HFpEF, ou seja, em insuficiência cardíaca com função de bomba sistólica preservada, é objecto de investigações actuais e pode ser aguardado com interesse.

Deve salientar-se que, com base nestes dados cardíacos e renais, as últimas recomendações de tratamento recomendam a utilização deste medicamento em doentes com doenças cardiovasculares, insuficiência cardíaca ou problemas renais estabelecidos, independentemente do HbA_1c-valores devem ser considerados, isto é, mesmo em pacientes que já se encontram realmente na faixa do alvo, por exemplo, com uma monoterapia de metformina, deve ser utilizado adicionalmente um inibidor SGLT2.

Terapia anti-hiperglicémica – Peptídeo tipo glucagon 1 receptor agonista (GLP1-RA)

A classe mais forte de terapia em termos de redução da glicemia, para além da insulina, é a dos agonistas receptores de GLP1. Até há pouco tempo, os representantes deste grupo de substâncias eram injectados exclusivamente por via subcutânea, pelo que a frequência pode variar de produto para produto. Desde o Verão de 2020, contudo, o Rybelsus® (semaglutide) também está disponível como o primeiro representante que pode ser dado como um comprimido. Ao administrar o semaglutido oral, é importante ter em conta as modalidades de ingestão que permitem que o peptídeo seja absorvido e tenha efeito. São semelhantes aos das preparações de tiróide: min. 30 minutos antes da primeira refeição, sem outros medicamentos ou suplementos alimentares com até 120 ml de água após pelo menos uma refeição. Fase de jejum de 8 horas.

O efeito deste grupo de substâncias é essencialmente através do aumento da secreção de insulina dependente do glucose-dependente das células beta do pâncreas, combinado com a inibição do apetite através do esvaziamento gástrico retardado e um efeito directo no centro da fome [29]. Isto também explica uma boa parte dos efeitos secundários observados, que devem antes ser interpretados como um efeito excessivo: Náuseas até ao vómito, inclusive. Isto é menos quando a dose é aumentada lentamente e muitas vezes diminui com a duração da terapia [29]. Dependendo do HbA1c inicial, podem esperar-se reduções entre 0,8% e 1,6%, embora as diferenças individuais sejam bastante pronunciadas. Isto também se aplica ao efeito sobre o peso corporal, que diminui de 2-6 kg durante a terapia. Outros efeitos benéficos resultam de uma redução da tensão arterial e dos lípidos [29]. Em princípio, quatro preparações são utilizadas mais amplamente na Suíça: liraglutido, exenatide LAR, dulaglutido e semaglutido. A preparação que deve ser utilizada pode depender das preferências do paciente (aplicação diária vs. uma vez por semana; administração oral vs. subcutânea). Em doentes cardiovasculares de alto risco com aterosclerose estabelecida, pode assumir-se um efeito benéfico para os quatro agentes, sendo este melhor comprovado para o liraglutido e o dulaglutido [21,30].

Também para esta classe de substância, recomenda-se a utilização independente do valor HbA1c em pacientes com doenças cardiovasculares ou problemas renais conhecidos.

Em doentes com insuficiência renal, estas substâncias também podem ser administradas. São seguros de usar e parecem abrandar um pouco a progressão na insuficiência renal deficiente. Em pacientes com um GFR <30 ml/min/1,73^m2, contudo, a medicação deve ser descontinuada em caso de aumento do vómito, uma vez que o esgotamento do volume poderia agravar a situação até ao ponto de insuficiência renal aguda.

Terapia anti-hipertensiva

A hipertensão arterial é uma das comorbilidades mais comuns da diabetes, afectando mais de 60% [31]. Numa meta-análise, foi demonstrado que uma redução da pressão arterial superior a 10 mmHg em diabéticos do tipo 2 reduz significativamente a mortalidade (RR 0,87, 95% CI 0,78-0,96), eventos cardiovasculares (RR 0,89, 95% CI 0,83-0,95) e especialmente AVC (RR 0,73, 95% CI 0,64-0,83) [31]. Ao mesmo tempo, complicações microvasculares a longo prazo, tais como retinopatia e albuminúria, foram também significativamente reduzidas. Por outro lado, existe heterogeneidade de efeitos quando a pressão arterial é reduzida para sistólica abaixo dos 130 mmHg, uma vez que só então o risco de AVC é ainda mais reduzido sem proporcionar benefícios adicionais nos resultados cardíacos ou microvasculares. Pelo contrário, uma redução demasiado agressiva aumenta o risco de efeitos secundários graves [31]. Recomenda-se o tratamento da hipertensão arterial em diabéticos com medicação a partir de uma pressão arterial de >140/90 mmHg. Os valores alvo de sistólica abaixo de 130 mmHg devem ser visados, mas não abaixo de 120 mmHg. Para a idade >65 anos, deve ser escolhido um intervalo alvo moderadamente mais elevado >130-139 mmHg. Diastolic um intervalo alvo inferior a 80 mmHg, mas não inferior a 70 mmHg foi definido (Tab. 4) [6]. A base de qualquer tratamento é, como habitualmente, a modificação do estilo de vida. O tratamento com medicamentos deve começar principalmente com uma terapia combinada. Os doentes com diabetes beneficiam de inibidores da ECA e antagonistas dos receptores da angiotensina 1, que devem ser utilizados especialmente em casos de microalbuminúria, albuminúria, proteinúria ou hipertrofia do LV [6]. Os parceiros de boa combinação são antagonistas do cálcio ou diuréticos (como) diuréticos de tiazida. A conformidade pode ser promovida utilizando as 3 combinações num só comprimido, que estão disponíveis em número cada vez maior. Deve ser realçado que a pressão arterial pode ser novamente influenciada favoravelmente pela escolha apropriada de um medicamento antidiabético. Quando se utiliza um agonista receptor GLP1, como o liraglutido, uma redução de 1-2 mmHg ou um inibidor SGLT-2, como a empagliflozina, pode ser observada uma redução de 4 mmHg [23,30].

Se a insuficiência cardíaca com função de bomba reduzida (HFrEF) existir ao mesmo tempo, recomenda-se também a utilização de um beta-bloqueador em diabéticos para reduzir a mortalidade [6]. A combinação de sacubitril e valsartan (Entresto®) foi também capaz de reduzir significativamente o parâmetro primário de mortalidade ou primeira hospitalização devido ao agravamento da insuficiência cardíaca no subgrupo dos diabéticos, embora em menor grau do que nos não diabéticos. Nos doentes com HFrEF, deve ter-se o cuidado de maximizar a dose possível e tolerável de medicação para insuficiência cardíaca e não se limitar pelos objectivos de pressão sanguínea acima mencionados.

Terapia para a redução do colesterol

Os dados do estudo dos últimos cinco anos mostram de forma impressionante que com uma maior redução do colesterol LDL, o risco cardiovascular remanescente pode ser reduzido. Isto faz sentido especialmente se o risco do paciente for correspondentemente aumentado em comparação com a população em geral. A maioria dos pacientes com diabetes são considerados de alto risco per se no que diz respeito à terapia para a redução do colesterol, para os quais se deve agora visar uma gama alvo de <1,8 mmol/l de acordo com as directrizes actuais. Apenas num pequeno grupo de diabéticos com um risco moderado é adequado um intervalo alvo LDL <2,6 mmol/l (Fig. 1) . Nesta situação, não há necessidade de calcular o risco individual com a calculadora AGLA tão valiosa [32].

Se a diabetes for combinada com uma doença arteriosclerótica manifesta, o risco aumenta para “muito elevado” e deve ser visado um intervalo de alvo LDL <1,4 mmol/l. Se um segundo evento vascular ocorrer dentro de 2 anos após a terapia com estatinas tolerada ao máximo, o risco do paciente parece ser extremamente aumentado. Recomenda-se uma redução adicional do LDL para um intervalo <1,0 mmol/l. Um segundo evento aterosclerótico não inclui uma estenose no stent que precisa de ser tratada.

O primeiro passo na terapia é a administração de uma estatina altamente potente (rosuva- ou atorvastatina). A fim de atingir os valores alvo, é frequentemente necessária uma dosagem elevada. Contudo, a nossa recomendação é começar com uma dose baixa (por exemplo 10 ou 20 mg), uma vez que esta tem uma taxa mais baixa de efeitos secundários e ainda consegue a maior parte da redução do LDL. Num segundo passo, a dosagem deve então ter lugar. Isto evita que um paciente seja erradamente classificado como intolerante à estatina devido à intolerância a doses mais elevadas, o que complica a continuação do curso da terapia.

Se no entanto ocorrerem efeitos secundários com atorva e rosuvastatina, o uso de fluva ou pravastatina, que são menos potentes mas muitas vezes melhor tolerados, também pode ser útil neste grupo de risco.

Uma redução adicional da LDL é alcançada através da sua combinação com ezetimibe, que agora também está disponível em combinações fixas com ambas as estatinas altamente potentes. Desta forma, podem ser conseguidas reduções de aproximadamente 65% em relação ao valor de base inicial. Se esta combinação for doseada, cerca de 80% dos pacientes podem ser trazidos para a gama de alvos. Como fase final da escalada, estão então disponíveis os inibidores PCSK-9, que conseguem uma redução adicional de 50-60% em relação ao nível LDL já alcançado com a combinação (Tab. 5) [32].

Conclusão

Em resumo, pode-se dizer que o tratamento de pacientes com diabetes, especialmente quando a doença arteriosclerótica ocorreu, é um desafio na prática clínica diária, uma vez que devem ser tidas em conta diferentes facetas terapêuticas e, se necessário, a interacção de diferentes disciplinas deve ser coordenada e acordada, a fim de assegurar o melhor cuidado possível para estes pacientes de alto risco. Através deste artigo tentamos cobrir os vários tópicos, o que pela sua própria natureza só pode ser feito de uma forma superficial.

Mensagens Take-Home

• A prevenção primária com ácido acetilsalicílico só deve ser considerada em pacientes com diabetes e risco elevado ou mesmo muito elevado de eventos cardiovasculares. Por outro lado, o tratamento secundário com ácido acetilsalicílico é obrigatório.
• As novas formas de terapia para a hiperglicemia incluem: Inibidores DPP4, antagonistas dos receptores GLP1 e inibidores SGLT2. Todas as três classes de substâncias não têm potencial hipoglicémico e são neutras em termos de redução de peso.
• Os inibidores DPP4 são particularmente adequados para pacientes idosos sem insuficiência cardíaca devido à sua boa tolerabilidade e à sua aplicabilidade em caso de função renal deficiente.
• Os inibidores de SGLT2 são o tratamento de escolha para diabéticos com função renal deficiente e/ou insuficiência cardíaca com função de bomba deficiente.
• Os GLP1-RAs têm o efeito mais forte de diminuição do glucose-baixo do sangue, contribuem para a perda de peso e têm um prognóstico favorável em doentes cardiovasculares de alto risco.
• O tratamento anti-hipertensivo é recomendado na diabetes a partir de uma tensão arterial de >140/80 mmHg com uma tensão arterial alvo de <130/80 mmHg.
• Os valores-alvo para o colesterol LDL em pacientes com diabetes dependem do perfil de risco global e são definidos de <2,6 a <1,0 mmol/l.

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