A paralisia supranuclear progressiva (PSP) é uma doença neurodegenerativa progressiva crónica que, tal como a doença de Alzheimer, pertence às chamadas tauopatias. Até agora, não há tratamento causal para estas doenças. Os anticorpos monoclonais contra a proteína tau são considerados uma estratégia terapêutica promissora. Um ensaio global de fase II [1] com o tilavonemab anticorpo monoclonal, publicado hoje na Lancet Neurology, destaca as oportunidades e os desafios. “Conseguimos mostrar que o anticorpo é seguro e que atinge a proteína tau no sistema nervoso central”, diz o líder do estudo, Professor Günter Höglinger.
Todas as tauopatias têm em comum o depósito de uma proteína patológica (proteína tau) em certas regiões do cérebro (agregados de tau ou fibrilhas); a proteína tau é também normalmente detectável no líquido cefalorraquidiano (LCR). As tauopatias por vezes diferem bastante em termos de mecanismos bioquímicos e sintomas clínicos; no entanto, existem também sobreposições. A clínica de Paralisia Progressiva dos Olhos Supranucleares (PSP) é parcialmente semelhante à doença clássica de Parkinson, razão pela qual é também chamada síndrome atípica de Parkinson. Há perturbações dos processos de movimento (empobrecimento do movimento, insegurança da marcha) ou das funções mentais (perturbação cognitiva). A PSP também se concentra na paralisia do olhar e nas perturbações da fala e da deglutição. Actualmente, o tratamento da PSP consiste apenas na gestão dos sintomas; contudo, devido à investigação sobre os complexos mecanismos genéticos, moleculares ou bioquímicos da doença, existem agora várias abordagens terapêuticas causais. Até agora, contudo, não foi demonstrado que nenhum medicamento seja clinicamente eficaz.
Agora, pela primeira vez, foi publicado um estudo internacional de fase II na Lancet Neurology [1], que investigou a terapia com um anticorpo monoclonal (tilavonemab) contra a proteína tau em doentes com PSP. Em oito países (Austrália, Canadá, França, Alemanha, Itália, Japão, Espanha, EUA), quase 500 participantes foram examinados em 66 clínicas, 378 foram aleatorizados no estudo e 120 puderam ser avaliados de acordo com os critérios de estudo definidos. A aleatorização era duplamente cega em três grupos de igual tamanho. Os doentes receberam tilavonemab intravenoso ou 2000 mg (n=126) ou 4000 mg (n=125) ou placebo (n=126) nos dias 1, 15 e 29; depois a cada 28 dias, durante um total de 52 semanas. Na linha de base, a pontuação dos sintomas PSPRS (“Progressive Supranuclear Palsy Rating Scale”) dos pacientes foi semelhante nos três grupos; a mudança na pontuação PSPRS após 52 semanas foi o ponto final primário do estudo.
O estudo foi terminado prematuramente após 52 semanas (com 120 avaliações) de acordo com os “critérios de futilidade” predefinidos (muito pouco ou nenhum efeito de tratamento); como resultado, não foram encontradas diferenças significativas no grupo na pontuação PSPRS entre verum e placebo. A maioria dos participantes relatou pelo menos um evento adverso durante o período do estudo: 111 pacientes cada um no grupo de 2000 mg (88%) e 4000 mg (89%), mas também 108 indivíduos no grupo de placebo (86%). As quedas (como evento típico na PSP) foram as mais frequentes (42 no grupo de 2000 mg; 54 no grupo de 4000 mg e 49 no grupo de placebo). Os efeitos secundários associados à substância eram semelhantes nos grupos de tratamento. Nove pacientes morreram cada um nos grupos de 2000 mg e 4000 mg e oito no grupo de placebo – as mortes não estavam relacionadas com a medicação do estudo.
Em ambos os grupos de tilavonemab, a concentração de proteína tau livre no líquido cefalorraquidiano diminuiu significativamente em comparação com o tratamento com placebo (-38% com 2000 mg e -46,3% com 4000 mg). “Embora não tenha sido possível demonstrar qualquer efeito de tratamento clínico durante a duração do estudo de 52 semanas, foi demonstrada a eficácia biológica. ou seja, o anticorpo atingiu obviamente o seu alvo molecular”, explica o Professor Dr. Günter Höglinger, Director da Clínica de Neurologia da Escola de Medicina de Hanover, Primeiro Presidente da Sociedade Alemã de Doenças e Distúrbios do Movimento de Parkinson (DPG) e autor do estudo.
Os peritos discutem várias razões para a falta de eficácia clínica do tilavonemab neste estudo. O anticorpo foi estudado pela primeira vez no modelo de rato tauopatia; pode não atingir o cérebro humano em quantidades suficientes para inibir suficientemente a transferência da proteína tau extracelular entre neurónios. É possível que o ataque de anticorpos na PSP deva ser dirigido a outras estruturas moleculares (epitopos) das fibras de tau do que no caso do tilavonemab, que se liga à extremidade N-terminal da proteína tau. “Em qualquer caso, a abordagem da terapia imunológica não deve ser considerada um fracasso, apesar da falta de eficácia clínica”, afirma o Prof. Höglinger. “Os pacientes PSP no estudo podem ter estado numa fase demasiado avançada da doença, a duração do tratamento pode ter sido demasiado curta, a redução do tau pode ter sido demasiado baixa para alcançar efeitos terapêuticos clinicamente relevantes; um início mais precoce da terapia e uma duração mais longa do tratamento com dose mais elevada e epitópope mais apropriado poderiam possivelmente alcançar um efeito clínico”. Em resumo, podem ser obtidos resultados importantes para uma investigação mais aprofundada. Além disso, o perfil de segurança foi confirmado.
Outros estudos com tilavonemab estão já em curso com doentes nas fases iniciais da doença de Alzheimer. Na PSP, o anticorpo bepranemab, que se liga à região molecular média da proteína tau, está actualmente a ser testado num ensaio de fase I. O “tau” alvo para o desenvolvimento de terapias para PSP e outras tauopatias continua a ser relevante e atractivo, sublinha o Prof. Höglinger em conclusão; por exemplo, um estudo com um chamado oligonucleótido tau antisense em PSP foi agora iniciado na Alemanha.
[1] Höglinger GU, Litvan I, Mendonca N et al. Segurança e eficácia do tilavonemab em paralisia supranuclear progressiva: um ensaio fase 2, aleatorizado, controlado por placebo, multicêntrico. Lancet Neurol 2021; DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30489-0Publicação original:
