Terapia da urticária crónica

Para além da eliminação das causas, da prevenção dos estímulos e da indução de tolerância, o tratamento farmacológico é o quarto pilar na gestão desta dolorosa doença cutânea. Estão disponíveis vários anti-histamínicos de segunda geração, bem como algumas outras opções de tratamento.

Enquanto a urticária aguda (duração <6 semanas) com uma prevalência ao longo da vida entre 12 e 24% é uma doença comum, mas geralmente coloca poucos problemas terapêuticos, este pode muito bem ser o caso da urticária crónica (UC), que é  mais rara e para a qual se regista uma prevalência de 1 ano até 0,8% [1,2]. Os dados sobre a frequência com que as alterações urticárias agudas se transformam numa forma crónica são infelizmente escassos. Os comentários seguintes baseiam-se na actual directriz europeia sobre urticária, na outra literatura disponível e na nossa própria experiência no tratamento de doentes com UC [3].  Aplicam-se também aos angioedemas crónicos que não se devem à utilização de inibidores da ECA ou a perturbações do inibidor C1.

Diferenciação clínica e clarificação etiológica

A distinção arbitrária entre as duas formas com base na sua duração inferior ou superior a 6 semanas tem implicações nas medidas de diagnóstico para clarificar a sua etiologia. No caso de um único episódio de urticária aguda sem um gatilho tangível na história médica, os exames alergológicos não são muito úteis, especialmente se persistirem por mais de 24 horas. Por outro lado, especialmente os doentes afectados por urticária crónica colocam a questão sobre a razão da doença. Neste contexto, a experiência passada com diagnósticos frequentemente muito extensos tem-nos sobressaído, de modo que apenas a determinação de parâmetros inflamatórios como o PRC e um hemograma são ainda recomendados como exames não direccionados. Outras medidas relativas a inflamações crónicas na área dos dentes, tracto respiratório superior ou tracto gastrointestinal são geralmente feitas em função das queixas descritas de forma correspondente. Estes exames podem levar a um tratamento causal pelo menos parcialmente eficaz ou, como no caso da tiroidite de Hashimoto descoberta pela primeira vez, dar origem a controlos do funcionamento dos órgãos. A detecção de uma urticária dita autoreactiva com autoanticorpos activadores de mastócitos em primeiro lugar fornece uma resposta possível à questão da origem da doença, mas as implicações no sentido de uma terapia causal resultam disto apenas em doentes individuais.

Para além de exames apropriados, nunca é demais salientar a anamnese intensiva, pois também é importante distinguir a urticária crónica espontânea (CSU), com as suas rodas aparentemente surgindo do nada, das formas induzíveis, nas quais os factores físicos desempenham maioritariamente um papel. Por um lado, várias formas de urticária física podem coexistir num único doente, por outro lado, não é raro que ocorra juntamente com urticária crónica espontânea. Esta diferenciação no paciente individual é importante para não descurar estratégias de evasão decisivas. Além disso, quando o paciente faz uma declaração geral sobre a falta de efeito da terapia sintomática, deve-se ter em conta os seus diferentes efeitos sobre as formas individuais de urticária. Isto aplica-se, entre outras coisas, aos urticários de pressão atrasada associados.

Uma outra indicação do diagnóstico e da terapia a adoptar é dada pelo  Diagnóstico diferencial de lesões cutâneas urinárias, como se pode ver em vários casos muito diferentes  As doenças podem ocorrer (Resumo 3). A duração das eflorescências individuais (mais de 24 meses) horas?) e sintomas acompanhantes (febre, dores nos ossos e articulações ou cãibras abdominais) são importantes. Em muitos casos, é necessária uma biópsia de amostra de uma sebe para maior esclarecimento.
Os algoritmos de diagnóstico podem ser encontrados em várias publicações [3,4].

Abordagens terapêuticas

1. eliminação das causas
Infelizmente, mesmo diagnósticos muito extensos no passado apenas levaram à identificação de causas que podem ser influenciadas terapeuticamente numa proporção bastante pequena de pacientes. Além disso, a erradicação de Helicobacter pylori ou parasitas intestinais, por exemplo, não leva regularmente ao desaparecimento de urticária dentro de um período de tempo razoável. A avaliação dos estudos terapêuticos correspondentes é complicada por resultados contraditórios, deficiências metodológicas ocasionais e pelo facto de a doença ter uma tendência não negligenciável para a cura espontânea (ver abaixo). A decisão de realizar um tratamento adequado deve, portanto, ser tomada numa base individual. Se uma ligação entre a actividade da CSU e o stress físico ou emocional puder ser identificada anamnésticamente, isto deverá ser motivo para procurar formas de a reduzir. Por outro lado, são recomendadas outras opções de tratamento para colinérgicos ou urticária de esforço para evitar a inactivação.

O significado da chamada dieta pseudo-alergénica baixa, que era utilizada com mais frequência no passado, ou uma dieta pobre em histerina é controversa. Um ensaio satisfaz a necessidade de alguns pacientes, mas só deve ser feito sob um bom controlo dos sintomas (UAS7) e durante pelo menos 2-3 semanas.

2. Evitar os factores agravantes
Os doentes afectados devem ser informados de que o consumo de álcool, o uso de AINE ou calor (banhos de sol, sauna) pode levar a exacerbações de urticária crónica. O mesmo se aplica às infecções (febris). O conhecimento de tais correlações é muitas vezes útil para os pacientes que estão preocupados com a deterioração aguda da sua doença.

3. indução de tolerância
O seu significado geral é baixo e é mais provável que se encontre na urticária solar quando a terapia farmacológica sintomática não é suficiente. O efeito é baseado numa insensibilidade temporária ao gatilho original e, portanto, requer uma reexposição contínua. Isto, por outro lado, torna muitas vezes impraticável a terapia para colinérgicos ou urticária de contacto a frio.

4. terapia farmacológica com inibição da libertação ou da acção de mediadores de mastócitos.
Uma vez que as manifestações clínicas de urticária se devem principalmente à acção da histamina libertada sobre os chamados receptores H1 dos vasos e nervos, a utilização de antagonistas correspondentes é a abordagem terapêutica preferida. O mecanismo dos chamados anti-histamínicos baseia-se na ligação preferencial aos receptores H1 inactivos e na estabilização deste estado. Isto também explica o melhor efeito clínico da ingestão regular em comparação com os medicamentos a pedido. Contudo, este último faz sentido se, no caso de urticária física, for previsível para o doente que uma exposição correspondente, por exemplo ao frio, é iminente. Devido à farmacodinâmica, recomenda-se neste caso que se tome o medicamento com 1-2 horas de antecedência.

Os anti-histamínicos sedantes da primeira geração já não devem ser utilizados na terapia da urticária crónica devido aos seus efeitos secundários. Neste caso, a clemastina, que está disponível para administração parentérica, só tem importância na urticária aguda.

Anti-histamínicos de segunda geração: Devido ao seu melhor espectro de efeitos secundários, os chamados anti-histamínicos de segunda geração devem ser preferidos. Na Suíça, a cetirizina ou levocetirizina, loratadina ou desloratadina, fexofenadina e bilastina estão disponíveis. A levocetirizina é um enantiómero da cetirizina, que está normalmente presente como racemato, e a desloratadina é um metabolito natural da loratadina. Por conseguinte, o efeito e os potenciais efeitos secundários são em grande parte idênticos. É mais provável que se observe uma sedação notável em pacientes individuais com cetirizina ou levocetirizina. O tratamento é geralmente com uma única dose tomada 1 x por dia, frequentemente respondendo à comichão em vez de vermelhidão ou inchaço. Por vezes, os pacientes relatam uma eficácia diferente das preparações individuais, sem que haja um padrão reprodutível a este respeito ou que tais diferenças sejam explicadas farmacologicamente. Por conseguinte, uma mudança de preparação é ocasionalmente considerada se o efeito não for suficiente. Se não houver controlo suficiente dos sintomas dentro de 1-2 semanas, recomenda-se um aumento para o dobro a quatro vezes a dose (Fig. 2) . A experiência tem mostrado que uma distribuição regular da dose não é necessária, mas sim 2 vezes por dia parece ser suficiente. Não é recomendado um aumento adicional para além da dose quádrupla na actual directriz. O mesmo se aplica à combinação de vários anti-histamínicos. Apenas para pacientes com disfunção hepática ou renal grave é recomendada uma redução de dose para loratadina ou cetirizina e fexofenadina. Devido à falta de experiência, o fabricante aconselha contra a utilização de bilastina para ambos os grupos de doentes; assim, recomenda-se geralmente um certo grau de cautela nos doentes com tais perturbações funcionais, se estiver a ser considerado um aumento da dose.

Omalizumab: Se o controlo aceitável da doença não puder ser alcançado mesmo com este nível do logaritmo terapêutico, a administração de omalizumab é a droga de eleição. Este medicamento, após o seu uso original na asma brônquica, está agora também aprovado para CSU prolongada como adjuvante em casos de resposta insuficiente aos anti-histamínicos H1. Normalmente 300 mg é dado de 4 em 4 semanas com a possibilidade de reduzir a dose para 150 mg. Ao contrário da asma brônquica, esta dose em urticária crónica é independente da concentração sérica total de IgE e do peso corporal. De forma impressionante, muitos pacientes observam uma regressão da comichão e formação de comichão já alguns dias após a primeira injecção, de modo a poderem reduzir ou parar de tomar o anti-histamínico, enquanto que a resposta pode ser retardada especialmente de urticária crónica autoreactiva. Outros pacientes ainda precisam de um anti-histamínico adicional para controlar adequadamente os seus sintomas. Se a completa ausência de sintomas persistir mesmo sob uma dose omalizumab reduzida, normalmente prolongamos os intervalos de injecção por uma semana de cada vez e terminamos a terapia se não aparecerem sintomas renovados da doença mesmo após 8 semanas. No entanto, caso ocorra uma recaída no curso seguinte, a droga pode ser usada novamente sem ter de contar com uma resposta limitada. Ligelizumab, outro anticorpo anti-IgE, parece ser ainda mais eficaz do que o omalizumab em doentes com uma USC globalmente mais difícil de tratar (por exemplo, auto-reactiva), mas ainda não está disponível [6].
Ciclosporina A: Em caso de falha terapêutica também de omalizumabe, pode ser considerado o uso de ciclosporina A. No entanto, esta é uma utilização fora do âmbito do rótulo. Vários estudos têm demonstrado a eficácia deste medicamento em doses entre 3 e 5 mg/kg de peso corporal por dia. Para além do seu efeito imunossupressor, que provavelmente entra em jogo com os auto-anticorpos activadores de mastócitos, a ciclosporina A tem também um efeito directo na libertação de mediadores a partir dos mastócitos. Ao utilizar este medicamento, os exames preliminares e de controlo correspondentes, bem como as contra-indicações, também devem, evidentemente, ser observados na CSU.

Outras opções: Os antagonistas do leucotrieno listados em algoritmos de tratamento anteriores, tais como montelukast, têm apenas um baixo nível de evidência quanto à sua eficácia na CSU, pelo que já não são geralmente recomendados como adjuvantes dos anti-histamínicos. No caso de urticária crónica refractária, outras formas de terapia podem ser consideradas, embora a evidência da sua eficácia, tal como documentada nas publicações, seja apenas limitada. No entanto, a sua utilização na CSU ou urticária induzível será considerada em cursos refractários (Quadro 2) . Os glucocorticosteróides sistémicos têm o seu lugar, no máximo, no tratamento de uma exacerbação incontrolável da doença, onde podem ser administrados como uma explosão de curta duração máxima. 10 dias podem ser aplicados.

Estratégia de tratamento adaptada ao curso: Se for alcançado um controlo completo da urticária com uma das medidas enumeradas, a terapia deve ser interrompida após 3-6 meses, a fim de poder registar o curso natural da doença e, portanto, também uma possível remissão espontânea. Infelizmente, os dados epidemiológicos sobre o curso espontâneo da UCC são limitados e, portanto, bastante divergentes: num estudo holandês, 47% dos pacientes com UCC estavam livres de sintomas após 1 ano. Em contraste, a cura ocorreu com menos frequência em urticária crónica induzível (física) [7]. A presença simultânea de urticária física pode, portanto, prejudicar significativamente a obtenção da desejada libertação dos sintomas. Mesmo que os sintomas de urticária crónica espontânea desapareçam sob um anti-histamínico, os pacientes relatam a persistência da sua facticia urticária ou urticária de pressão retardada. Neste caso, pode ser considerada uma extensão da terapia com substâncias da tabela 2 ou o uso de omalizumab. No entanto, em rigor, esta última é uma utilização não rotulada.

Ao tratar crianças, surge o problema de, segundo a aprovação oficial, o uso de anti-histamínicos de segunda geração só ser possível a partir dos 6 ou 12 anos de idade. Apenas o dimetind, que pertence à primeira geração, tem uma autorização de comercialização para o primeiro ano de vida. No entanto, as preparações mais antigas (clemastina e dimetindeno) têm um perfil de segurança mais baixo em comparação com os anti-histamínicos de segunda geração. Portanto, as crianças devem ser tratadas com anti-histamínicos de segunda geração da mesma forma que os adultos, ajustados ao peso e à idade. Ao seleccionar a preparação individual, a disponibilidade na forma líquida ou como comprimido de dissolução rápida também desempenha um papel.  As alternativas terapêuticas anteriormente mencionadas, tais como o aumento da dose do anti-histamínico ou a administração de omalizumab ou ciclosporina A, não foram bem estudadas no que diz respeito à urticária.

Tratamento de crianças, durante a gravidez e a lactação

Pelo menos para a loratadina e, em menor grau, para a cetirizina, há muita experiência na sua utilização durante a gravidez e amamentação, pelo que pelo menos estes dois anti-histamínicos devem ser preferidos.  Não existem estudos de segurança sobre uma dose mais elevada de anti-histamínicos na gravidez, que devem pelo menos ser considerados. Por outro lado, não há até agora provas de um efeito teratogénico de omalizumab e ciclosporina A. Neste contexto, a actual directriz recomenda a utilização cautelosa do mesmo algoritmo de tratamento em mulheres grávidas mas também em mulheres a amamentar após uma boa avaliação de risco-benefício. Em qualquer caso, deve ser tido em conta que os bebés amamentados também podem mostrar sedação e, portanto, por exemplo, fraqueza em beber quando a mãe toma anti-histamínicos de primeira geração.

Mensagens Take-Home

• No caso de urticária crónica sem indicações anamnésticas, não é necessário realizar qualquer esclarecimento etiológico extensivo.  
• No contexto da terapia da urticária crónica espontânea, a urticária física concomitante deve ser considerada.
• A sedativa de anti-histamínicos de primeira geração deve ser evitada.
• Se o efeito de uma dose única de anti-histamínico for insuficiente, recomenda-se um aumento rápido da dose. Se o efeito desejado não ocorrer, o omalizumab pode ser utilizado.

Literatura:

1. Antia C, et al: Urticaria: Uma revisão abrangente: Epidemiologia, diagnóstico e work-up. J Am Acad Dermatol 2018; 79(4): 599-614.
2. Antia C, et al: Urticaria: Uma revisão abrangente: Tratamento de urticária crónica, populações especiais, e resultados de doenças. J Am Acad Dermatol 2018; 79(4): 617-633.
3. Zuberbier T, et al: A orientação EAACI/GA²LEN/EDF/WAO para a definição, classificação, diagnóstico e gestão dos urticários. Alergia 2018; 73(7): 1393-1414.
4. Bernstein JA, et al: The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J Allergy Clin Immunol 2014; 133(5): 1270-1277.
5. Weller K, et al: Desenvolvimento e validação do Teste de Controlo de Urticária: um instrumento de resultados relatados pelos pacientes para avaliar o controlo de urticária J Allergy Clin Immunol 2014; 133(5): 1365-1372.
6. Maurer M, et al: Ligelizumab for Chronic Spontaneous Urticaria. N Engl J Med 2019; 381(14): 1321-1332.
7. Kozel MM, et al: Curso natural de urticária física e crónica e angioedema em 220 doentes. J Am Acad Dermatol 2001; 45(3): 387-391.
8. Spertini F, et al: Gestão de urticária nos cuidados primários. Swiss Med Forum 2017; 17(32): 660-664.

PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2019; 29(6): 8-11