Os inibidores Checkpoint tornaram-se agora estabelecidos como um novo padrão terapêutico na terapia de segunda linha dos carcinomas urotelial metastásicos. No entanto, a sua utilização também poderia ser útil na terapia de primeira linha.
A utilização de inibidores de ponto de controlo é um avanço significativo no tratamento do carcinoma urotelial metastático e representa o novo padrão de terapia após falha da quimioterapia contendo platina. Ainda não estabelecido e o tema dos estudos terapêuticos actuais é a utilização de inibidores de pontos de controlo na terapia de primeira linha de carcinomas uroteliais metastáticos, na terapia perioperatória de carcinomas uroteliais localizados e invasivos do músculo ou em doentes com carcinomas uroteliais superficiais não invasivos do músculo. A cistectomia radical continua a ser o padrão de cuidados para o carcinoma urotelial localizado e invasivo da bexiga (MIBC), especialmente em pacientes mais jovens em boa saúde geral, sem comorbilidades relevantes. Se a indicação estiver correcta, a terapia trimodal pode alcançar resultados muito bons comparáveis à cistectomia radical em pacientes mais velhos com comorbilidades ou em pacientes que desejam preservar a sua bexiga.
Carcinomas urotélicos superficiais de “alto risco”.
No congresso ASCO-GU 2019 deste ano em São Francisco, foram apresentados os resultados iniciais do ensaio KEYNOTE 057, que está a avaliar a utilização da administração intravenosa de pembrolizumabe em doentes com carcinoma urotelial superficial não invasivo num ensaio de fase II em doentes que foram refratários à terapia BCG intravesical ou que recaíram após a terapia BCG intravesical [1]. Nos 102 pacientes com carcinoma in situ ou com carcinoma superficial em fase de Ta ou T1 de alta qualidade, foi alcançada uma resposta completa em 41/102 pacientes (40%), que persistiu em 58% destes pacientes durante um período de seguimento mediano de 16,7 meses. Nenhum dos pacientes sofreu uma progressão com doenças musculares invasivas ou metastáticas. Estes resultados encorajadores estão a ser testados no ensaio prospectivo aleatório fase III KEYNOTE 676 (NCT0371032).
Terapia neoadjuvante do carcinoma urotelial localizado e invasivo do músculo
A quimioterapia neoadjuvante com cisplatina é a terapia padrão actual para pacientes com MIBC localizada. Isto pode alcançar uma vantagem de sobrevivência de cerca de 5% em comparação apenas com a cistectomia radical. No entanto, como esperado, cerca de 45% dos pacientes irão recair apesar da quimioterapia neoadjuvante. Um grande número de estudos está portanto a investigar se a utilização de inibidores de pontos de controlo pode melhorar os resultados da terapia neoadjuvante da MIBC localizada (Tab. 1). Já foi publicado um estudo da primeira fase II sobre a utilização do pembrolizumab com uma taxa de 21/52 (42%) de remissões patologicamente completas e de redução a uma fase patológica inferior a T2 em 27/52 (54%) dos doentes [2]. Dois ensaios neoadjuvantes em curso na MIBC localizada estão a ser recrutados na Suíça. No Inselspital em Berna, uma combinação neoadjuvante de durvalumab e tremelimumab está actualmente a ser investigada num ensaio prospectivo de fase II em doentes para os quais o uso de cisplatina não é possível (NCT03234153). O ensaio SAKK 06/17 está a investigar o uso neoadjuvante e adjuvante do durvalumab em combinação com quatro ciclos neoadjuvantes de cisplatina mais gemcitabina para além da cistectomia radical (NCT NCT03406650).
Terapia adjuvante da MIBC após cistectomia radical
O benefício da quimioterapia adjuvante após a cistectomia radical de uma MIBC é controverso. O maior estudo prospectivo randomizado não mostrou nenhuma vantagem de sobrevivência apenas em relação à cistectomia radical – nem em pacientes com aceno positivo nem em pacientes com aceno negativo [3]. Portanto, há uma grande motivação para investigar os inibidores de pontos de controlo também na situação adjuvante após a cistecomia radical (tab. 2) . Os resultados destes estudos ainda não estão disponíveis. Dois centros na Suíça (Basileia e Zurique) estão a recrutar para o estudo Checkmate 274 (NCT02632409).
Alternativas à cistectomia radical
A terapia trimodal é uma terapia alternativa válida para pacientes em que a cistectomia radical não pode ser realizada ou que desejam preservar a bexiga [4]. É possível que os inibidores de pontos de controlo também possam ajudar a melhorar os resultados da terapia nesta situação. Vários estudos estão portanto a investigar a utilização de inibidores de pontos de controlo em combinação com radioterapia, ou como uma extensão de uma terapia trimodal (Tab. 3) . Nenhum destes estudos está actualmente a recrutar na Suíça.
Terapia de primeira linha do carcinoma urotelial metastásico
O padrão de tratamento do carcinoma urotelial metastático continua a ser a terapia combinada à base de cisplatina, embora os ensaios KEYNOTE 361 (NCT02853305) e IMvigor 130 (NCT02807636) sugiram que o benefício da inibição do ponto de controlo é provável, particularmente em doentes com elevada expressão PD-L1 [5,6]. A Agência Europeia de Medicamentos assinala isto explicitamente de novo num editorial [7]. Dois ensaios da fase III estão actualmente a investigar a utilização de inibidores de pontos de controlo como adjunto ou alternativa à quimioterapia baseada em cisplatina (Quadro 4) . Dois centros na Suíça (Baden e Chur) estão a recrutar para o julgamento Checkmate 901 (NCT03036098).
Terapia de segunda linha do carcinoma urotelial metastásico
Os inibidores Checkpoint representam o novo padrão na terapia de segunda linha do carcinoma urotelial após falha da terapia anterior com base na platina. Cinco substâncias foram investigadas em ensaios clínicos avançados (Tab. 5). Após falha dos inibidores do ponto de controlo, uma combinação de docetaxel e ramucirumab pode ser utilizada e levar a um controlo temporário do tumor [8].
Literatura:
- Balar VA, et al: Keynote 057: Phase II trial of pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG).J Clin Oncol 2019; 37: (suppl 7S; abstr 350) .
- Necchi A, et al: Pembrolizumab como Terapia Neoadjuvante Antes da Cistectomia Radical em Pacientes com Carcinoma da Bexiga Urotelial Invasivo Muscular (PURE-01): Um Estudo de Rótulo Aberto, um único braço, Fase II. J Clin Oncol 2018; 36:3353-3360.
- Sternberg C, et al: Quimioterapia imediata versus diferida após radicistectomia em doentes com carcinoma urotelial da bexiga pT3-pT4 ou N+ M0 (EORTC 30994): um ensaio intergrupal, aberto, fase 3 aleatorizada. Lancet Oncol 2015; 16: 76-86.
- James N, et al: Radioterapia com ou sem Quimioterapia em Cancro da Bexiga Músculo-Invasivo. N Engl J Med 2012; 366:1477-88.
- Powles T, et al: KEYNOTE-361: ensaio de fase 3 de pembrolizumab ± quimioterapia versus quimioterapia apenas no cancro urotélico avançado. Eur Urol Suppl 2018; 17 (2): e1147.
- Galsky, et al: IMvigor130: Um estudo randomizado, fase III que avalia o atezolizumabe (atezo) de primeira linha (1L) como monoterapia e em combinação com quimioterapia à base de platina (quimio) em pacientes (pts) com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático (mUC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr TPS4589).
- Cabaça E: A EMA restringe o uso de medicamentos anti-PD-1 para o cancro da bexiga. Lancet Oncol 2018; 19: e341.
- Petrylak DP, et al: Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel em doentes com carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático após terapia à base de platina (RANGE): um ensaio aleatório, duplo-cego, fase 3. Lancet 2017; 390: 2266-2277.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2019; 7(2-3): 26-29.
