Os estudos trazem clareza a duas questões controversas

Após um julgamento mal sucedido há vários anos, os alemães estão agora também a mostrar um benefício de sobrevivência através da telemonitorização na insuficiência cardíaca pela primeira vez com o TIM-HF2. E: Perder peso com segurança – lorcaserin também convence cardiovascularmente em CAMELLIA-TIMI-61.

Tanto a telemonitorização na insuficiência cardíaca como os medicamentos para emagrecer não olham exactamente para os tempos de rosas: em ambas as áreas, os investigadores tiveram de lutar durante muito tempo com resultados de estudo insatisfatórios ou pouco claros e contra vozes críticas da comunidade profissional.

Pela primeira vez, existem agora dados sólidos sobre a segurança (a longo prazo) cardiovascular de um supressor de apetite, nomeadamente a lorcaserina. Este é um agonista receptor selectivo de serotonina 2C que tem um efeito modulador do apetite. A FDA já tinha considerado os dados suficientes em 2012 para aprovar o medicamento para a gestão a longo prazo de pacientes obesos e com excesso de peso com um IMC de ≥30 ou ≥27 kg/m2 na presença de pelo menos uma co-morbilidade como a hipertensão, diabetes tipo 2, etc. O medicamento não foi aprovado em 2012. Como suplemento à actividade física e às mudanças dietéticas. Contudo, subsistiam dúvidas sobre a segurança cardiovascular e metabólica a longo prazo – juntamente com sinais laboratoriais pouco claros sobre um potencial risco de tumor e possíveis efeitos secundários psicológicos, esta foi uma das razões para a avaliação intercalar crítica do comité de peritos da EMA, que acabou por levar o fabricante a retirar o pedido de autorização de comercialização na Europa. Na Suíça, onde a substância é produzida, a lorcaserina também não é (ainda) aprovada.

Nos anos anteriores, vários fabricantes já tinham trazido produtos semelhantes para o mercado. Face ao aumento das taxas de obesidade em todo o mundo, o potencial desses medicamentos foi considerado enorme desde o início. No entanto, a indicação revelou-se difícil. Uma vez que existem alternativas baseadas em provas, sobretudo medidas de estilo de vida como a actividade física, aconselhamento/alteração nutricional, apoio psicológico, modificação de comportamento e cirurgia bariátrica, etc., para as quais os efeitos positivos têm sido descritos há muito tempo e que têm, em parte, um perfil de efeito/efeito lateral muito bom (especialmente o desporto correctamente praticado é quase imbatível a este respeito) [1], os organismos reguladores estabelecem sempre um obstáculo particularmente elevado para tais produtos. Os benefícios tiveram de exceder claramente os (potenciais) efeitos secundários. E isso teve primeiro de ser provado em ensaios controlados aleatorizados. Alguns falharam antes da aprovação no mercado, outros depois, quer devido a preocupações de segurança de natureza cardiovascular ou neuropsiquiátrica [2–4] ou devido a mecanismos de acção mal aceites que impediram a comercialização lucrativa.

Os efeitos secundários observados foram variados: desde a hipertensão pulmonar, aumento do ritmo cardíaco e problemas valvares cardíacos ao aumento das taxas de ataques cardíacos e acidentes vasculares cerebrais a complicações psicológicas graves e actos suicidas. Há também dois outros problemas: assim que a medicação é parada, o peso ameaça voltar a disparar (o clássico efeito iô-iô). Um sólido “pacote de medidas” ao estilo de vida é, portanto, um valor muito mais seguro. Além disso, a maioria dos produtos dos últimos anos não dispõe de dados fiáveis a longo prazo para dissipar as preocupações de segurança sobre os efeitos ocultos a longo prazo. No entanto, quando chegaram ao conhecimento público, foram na sua maioria negativos. Também era difícil referir-se a outros representantes, pois ou eram retirados do mercado precocemente ou tinham modos de acção desviantes. Assim, o mercado permaneceu difícil (especialmente neste país).

Aos olhos das autoridades reguladoras, foi sempre crucial que a selecção de doentes funcionasse. As drogas só eram permitidas para chegar a pessoas cujos riscos para a saúde (por exemplo, devido à obesidade pronunciada e programas de estilo de vida pouco funcionais) pesavam tanto que a balança se inclinava claramente para o lado prejudicial sem o apoio de drogas. Assim, mesmo um pequeno (adicional) benefício das substâncias foi suficiente para alcançar um equilíbrio positivo. No entanto, o seu destacamento não foi isento de receios. Finalmente, algumas questões sobre a segurança (cardiovascular) a longo prazo dos medicamentos orlistat (disponíveis na Suíça), liraglutide (também: Saxenda®), naltrexone/bupropion ou mesmo lorcaserin, que são aprovados para esta indicação em alguns países, também permaneceram em aberto – pelo menos no que diz respeito à indicação “obesidade/sobrepeso”. Esta última substância tem agora o potencial para alterar esta circunstância.

Mais de 10 000 pacientes examinados

A “reabilitação” de uma droga emagrecedora em termos cardiovasculares teve lugar no congresso do CES deste ano quando foram apresentados os resultados do ensaio CAMELLIA-TIMI-61 [5], publicado em paralelo no NEJM. Na altura, a FDA tinha exigido que a lorcaserina fosse submetida a testes cardiovasculares devido às suas semelhanças estruturais com a (dex-)fenfluramina, que tinha sido retirada do mercado (todos os medicamentos para perda de peso têm agora de o provar). Os 12 000 doentes obesos aleatorizados ou com excesso de peso (estes últimos com doença cardiovascular aterosclerótica existente ou múltiplos factores de risco) receberam lorcaserina ou placebo. Em geral, a carga da doença comorbida era elevada, com mais de metade dos doentes a sofrer de diabetes, e cerca de 90% a sofrer de hiperlipidemia e hipertensão. A não-inferioridade no parâmetro de segurança primário de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou AVC já foi testada numa análise provisória. Isto foi feito para excluir a possibilidade de a substância activa exceder o limite de uma razão de perigo superior a 1,4. Desde que fosse dada não-inferioridade, passaram ao parâmetro de eficácia, que era demonstrar superioridade nos eventos cardiovasculares graves acima mencionados mais a insuficiência cardíaca, hospitalizações para angina instável ou revascularizações coronárias até ao final do ensaio.

De facto, o parâmetro de segurança apresentou 2,0% vs. 2,1% de eventos anuais (verum vs. placebo) durante mais de três anos de seguimento, atingindo facilmente a não-inferioridade (HR 0,99; 95% CI 0,85-1,14; p<0,001). A substância activa não aumenta, portanto, o risco cardiovascular. Em contraste, a superioridade no ponto final alargado falhou de forma igualmente significativa com taxas anuais de 4,1% vs. 4,2% (HR 0,97; 0,87-1,07; p=0,55). Não houve sinais de segurança de particular interesse excepto para uma taxa significativamente aumentada de hipoglicemia grave no grupo verum – principalmente naqueles com diabetes e medicação apropriada na linha de base – de acordo com os autores do estudo. No entanto, isto ainda precisa de ser um pouco especificado: A doença cardíaca valvular sintomática estava na gama comparável com 58 vs. 64 pessoas. No entanto, no subestudo de ecocardiografia, a percentagem de novas valvulopatias ou de valvulopatias progressivas definidas pela FDA excedeu por pouco o grupo de placebo (1,8% vs. 1,3%). A hipertensão pulmonar também não foi distribuída exactamente da mesma forma (ligeiramente pior no grupo do verum). Embora as diferenças não fossem significativas, vale a pena continuar a acompanhar o desenvolvimento. Por enquanto, tendo em conta os extensos dados aleatorizados, pode dizer-se, no entanto, que a substância demonstrou segurança cardiovascular – isto é muito mais do que se pode dizer da maioria dos outros representantes nesta indicação (o estudo LEADER positivo sobre liraglutide foi realizado numa indicação e dosagem diferentes). Assim, a Lorcaserin é também recomendada para a redução de peso em doentes de risco cardiovascular.

Evidentemente, o controlo de peso também melhorou significativamente sob a substância, tal como a pressão arterial, os lípidos, o controlo glicémico e o ritmo cardíaco (efeitos moderados em geral). O risco de tumores não foi aumentado. A diabetes manifesta de novo era ligeiramente menos comum em doentes com prediabetes na linha de base sobre lorcaserin.

Tudo bem?

Nota lateral: O facto de a superioridade não ter sido alcançada no parâmetro de eficácia pode não ser surpreendente. Até à data, não existe um ensaio controlado aleatório de qualquer outro medicamento para perda de peso ou cirurgia bariátrica que tenha demonstrado uma redução de eventos cardiovasculares graves com poder suficiente. Com o estudo Look-AHEAD, estas dúvidas estenderam-se recentemente às intervenções sobre estilos de vida. Um papel pode ter sido desempenhado tanto no Look AHEAD como na CAMELLIA-TIMI-61 pelo medicamento “de base” altamente desenvolvido, o que torna difícil uma diferença significativa na eficácia. O período de estudo, embora bastante longo aos três anos, pode também ter sido demasiado curto para reduções de peso neste cenário (o seguimento de mais de dez anos em Look AHEAD fala contra isto). É altamente improvável que a perda de peso, por si só, simplesmente não influencie os pontos finais em questão.

No congresso, as vozes críticas não foram completamente silenciadas. Liraglutide (Saxenda®) em particular é visto como um concorrente extremamente forte entre os medicamentos para a perda de peso. Isto não se deve apenas aos dados LEADER acima mencionados (que mostraram um benefício cardiovascular significativo, embora numa indicação diferente) [6], mas também devido ao risco ainda mais significativamente reduzido de diabetes manifesta em pacientes com pré-diabetes na linha de base (FC de 0,21 em comparação com uma FC de 0,81 na CAMELLIA-TIMI-61) [7]. De acordo com a avaliação de um comité de peritos externos independentes, 6 MACE ocorreram em doentes com liraglutido e 10 MACE em doentes com placebo em todos os estudos com Saxenda® (HR 0,33; 0,12-0,90). Nota lateral interessante: Os doentes de CAMELLIA-TIMI-61 não foram autorizados a tomar liraglutido na dose de 3 mg (Saxenda®), mas foram autorizados a tomar a dose de diabetes até 1,8 mg (Victoza®).

A falta de publicação de depressão potencial (associada à terapia) na CAMELLIA-TIMI-61 também foi criticada, uma vez que a EMA tinha citado este facto no seu documento de posição de 2013 como uma das razões pelas quais ainda existiam dúvidas sobre o medicamento.

Telemonitorização na insuficiência cardíaca

Os dados sobre telemonitorização na insuficiência cardíaca, invasivos ou não com implantes, são também complicados. Os sinais e sintomas precoces de descompensação devem assim ser registados e tratados em conformidade. O tema tem sido discutido de forma controversa durante anos, as declarações conclusivas são difíceis, o cepticismo ainda existe. Nas directrizes (europeias), a telemonitorização tem um estatuto bastante subordinado. Embora várias meta-análises sugiram um benefício clínico, segundo o CES, a resposta de estudos clínicos prospectivos tais como TELE-HF, TIM-HF, INH, WISH e TEHAF é mista [8]. O TIM-HF mostrou alguns benefícios da telemonitorização (melhor qualidade de vida), mas nenhum benefício na sobrevivência global como ponto final primário, apesar do grande esforço envolvido. A abordagem IN-TIME para CDI e o chamado sistema CardioMems – ambas as abordagens baseadas em implantes – podem ser utilizadas para pacientes bem seleccionados, de acordo com o ESC.

Apesar do fracasso geral do estudo TIM-HF, o Prof. Dr. Friedrich Köhler de Berlim e a sua equipa continuaram a seguir a abordagem no estudo de acompanhamento TIM-HF2, cujos resultados causaram sensação no congresso do CES deste ano e em paralelo no Lancet [9]. Os critérios de inclusão foram mais estreitos desta vez.

O que é certo é que existem diferentes formas de telemedicina. Cada abordagem deve ser examinada individualmente. Em princípio, contudo, a telemonitorização só pode funcionar como parte de uma chamada Gestão Remota de Pacientes (RPM) – que consiste numa terapia baseada em orientações, formação/auto-empoderamento e telemonitorização. Em particular, o subgrupo de pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca parece beneficiar, especificamente pessoas com insuficiência cardíaca crónica sistólica, ou seja, HFrEF, com a NYHA II e III até doze meses após a hospitalização.

Esta população também constituía a amostra de 1538 pacientes do TIM-HF2. LVEF era ≤45% (se fosse superior, era necessário tomar diuréticos orais). Os casos com depressão foram especificamente excluídos. A abordagem RPM baseou-se nas seguintes pedras angulares:

Medição e subsequente transmissão da pressão arterial, ECG, peso, saturação de oxigénio pela própria mão do paciente uma vez por dia, para além de
um pequeno questionário clínico, uma entrevista telefónica mensal estruturada, e
geralmente um apoio muito próximo, 24 horas por dia, 7 dias por semana, dos pacientes pelo centro de serviço de telemedicina.

Desta vez, no entanto, o principal ponto final foi o tempo perdido devido a hospitalizações cardiovasculares não planeadas ou morte. Em termos percentuais, isto representou 4,88% do período total do estudo de pouco mais de um ano. Isto comparado com 6,64% no grupo apenas com cuidados padrão (0,80; 95% CI 0,65-1,00; p=0,0460). Calculado até um ano, isto resultou em 17,8 vs. 24,2 dias perdidos. O grupo de pacientes sem telemonitorização passou assim uma boa semana no hospital, uma vez que os seus sintomas foram provavelmente descobertos mais tarde e já se encontravam mais descompensados. Em contraste, a telemonitorização desencadeou algumas admissões potencialmente salva-vidas.
A sobrevivência global fez parte dos pontos finais secundários desta vez, juntamente com a sobrevivência cardiovascular. No primeiro, houve um benefício significativo da abordagem, com uma redução de risco de 30% (HR 0,7), no segundo, quase não houve benefício (p=0,0560).

Os autores salientaram a componente activa da abordagem, que inclui não só a monitorização ou verificação dos valores limiares, mas também a interpretação do quadro geral por pessoal de enfermagem especializado, médicos de medicina interna/ cardiologia geral dentro e fora das clínicas, um acompanhamento mensal estruturado activo, o contacto em caso de valores anormais, bem como uma mudança iniciada de medicação, se necessário – no sentido literal, portanto, uma “gestão” da doença e um cuidado holístico do paciente (com base num perfil de risco individualizado), e não apenas um gigantesco “despejo de dados”. De acordo com os autores, os próprios doentes não tiveram grandes problemas para se tornarem activos e recolherem os dados, nem mesmo os mais antigos entre eles (92 anos). Juntamente com os resultados de um dos primeiros estudos neste campo, o TEN-HMS [10], com o mesmo desfecho primário, há um caso crescente de telemonitorização como estratégia válida de cuidados que também pode melhorar a sobrevivência global. Evidentemente, a abordagem não é adequada para todos os pacientes, como a selecção de pacientes no TIM-HF2 também demonstrou. Só é considerado para aqueles que podem estar activamente envolvidos no processo de acompanhamento (o que é difícil para as pessoas deprimidas, por exemplo).

Fonte: Congresso da Sociedade Europeia de Cardiologia (CES), 25-29 de Agosto de 2018, Munique

Literatura:

Jensen MD, et al: 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. J Am Coll Cardiol 2014 Jul 1; 63(25 Pt B): 2985-3023.
Connolly HM, et al: Cardiopatia valvular associada à fenfluramina-fenfentermina. N Engl J Med 1997; 337: 581-588.
James WPT, et al: Effect of sibutramine on cardiovascular outcomes in overweight and obesese subjects. N Engl J Med 2010; 363: 905-917.
Topol EJ, et al: Rimonabant para a prevenção de eventos cardiovasculares (CRESCENDO): um ensaio aleatório, multicêntrico, controlado por placebo. Lancet 2010; 376: 517-523.
Bohula EA, et al: Segurança Cardiovascular de Lorcaserin em Pacientes com Excesso de Peso ou Obesos. NEJM 26 de Agosto de 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1808721 [Epub ahead of Print].
Marso SP, et al: Liraglutide e Resultados Cardiovasculares na Diabetes Tipo 2. N Engl J Med 2016; 375: 311-322.
Le Roux CW, et al: 3 anos de liraglutido versus placebo para redução do risco de diabetes tipo 2 e gestão do peso em indivíduos com pré-diabetes: um ensaio aleatório, duplo-cego. Lancet 2017; 389: 1399-1409.
Ponikowski P, et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal 2016; 37(27): 2129-2200.
Koehler F, et al: Eficácia da gestão interventiva tele-médica em doentes com insuficiência cardíaca (TIM-HF2): um ensaio aleatório, controlado, em grupo paralelo, não-marcado. The Lancet 2018. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31880-4 [Epub ahead of Print].
Cleland JGF, et al: Noninvasive Home Telemonitoring for Patients With Heart Failure at High Risk of Recurrent Admission and Death: The Trans-European Network-Home-Care Management System (TEN-HMS) study. Journal of the American College of Cardiology 2005; 45(10): 1665-1666.
Jeger RV, et al: Balões revestidos com fármacos para pequenas doenças coronárias (BASKET-SMALL 2): um ensaio de não-inferioridade aleatorizado de marca aberta. The Lancet 2018. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)31719-7 [Epub ahead of Print].