Pensamentos sobre a optimização do rastreio do cancro da próstata

O rastreio do PSA reduz a mortalidade específica do cancro da próstata. No entanto, são indicadas medidas para optimizar os programas de rastreio. A palavra-chave é “rastreio mais inteligente”.

O rastreio do PSA tem sido um dos tópicos mais discutidos no rastreio do cancro da próstata durante anos, especialmente porque os grandes estudos “European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer” (ERSPC) e “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) apresentaram resultados contraditórios à primeira vista e, portanto, a validade do rastreio do PSA foi questionada. Contudo, o estudo ERSPC, que também foi realizado na Suíça, confirmou uma redução da mortalidade específica do cancro da próstata através de rastreio e, assim, abriu o caminho para o rastreio individual de PSA adaptado ao risco.

Visão geral

Com base no trabalho inovador da Catalona, o antigénio específico da próstata (PSA) tem sido utilizado para a detecção precoce do carcinoma da próstata (PCa) desde 1991. Como esperado, isto levou a um aumento da PCa recentemente diagnosticada, mas alguns homens foram também submetidos a diagnósticos e terapias invasivas desnecessárias, embora provavelmente nunca teriam tido de suportar as consequências negativas do avanço da PCa ao longo das suas vidas. Por outro lado, a incidência de PCa metastático e subsequentemente a mortalidade específica do cancro da próstata também diminuiu para metade nos EUA no prazo de sete anos, o que foi comprovadamente atribuído à detecção precoce baseada em PSA. No entanto, no “Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial” (PLCO) [1] publicado em 2009 com mais de 75 000 sujeitos, não foi possível demonstrar nenhuma vantagem relevante de sobrevivência dos participantes no coorte de rastreio em comparação com os participantes não rastreados. Como resultado, a United States Preventive Services Task Force (USPSTF) pronunciou-se contra o rastreio nacional do PSA nos Estados Unidos em 2012, principalmente devido às consequências negativas do rastreio, tais como o sobrediagnóstico e o tratamento excessivo. Apesar das graves deficiências do estudo PLCO [2], esta recomendação foi aqui adoptada pelo Conselho Médico Suíço. Um estudo recente de Shoag et al. A reanálise publicada [3] da metodologia do estudo PLCO, contudo, mostrou que em mais de 90% dos pacientes do braço de controlo já tinha sido realizado um teste PSA antes ou durante os primeiros cinco anos do período de estudo, fazendo com que a comparação com o braço de rastreio não fizesse sentido. Em retrospectiva, uma avaliação da eficácia do rastreio do PSA pelo estudo PLCO não é, portanto, possível devido a este grave erro metodológico. O maior estudo europeu de rastreio PSA, o “European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer” (ERSPC) [4] com mais de 180.000 doentes, por outro lado, mostra uma metodologia sólida e chega a uma conclusão diferente após um período de 13 anos. De facto, com uma significância estatística crescente, foi demonstrada uma redução de 21% da mortalidade específica do carcinoma [4]. Além disso, o Número Necessário para Convidar (NNI) e o Número Necessário para Detectar (NND) diminuíram como esperado para 27 e 781, respectivamente, à medida que o seguimento avançava. Contudo, a redução da mortalidade específica do cancro está também associada – dependendo do protocolo de rastreio utilizado – a um sobrediagnóstico de 27-56% [5]. As consequências do tratamento excessivo resultante, tais como impotência e incontinência, podem ser um fardo para os pacientes. Vários artigos baseados nos dados do ERSPC analisaram estas vantagens e desvantagens do rastreio baseado em PSA e mostraram um ganho global na qualidade de vida ajustada aos anos de vida (QUALYs). Devido aos resultados contrastantes dos estudos ERSPC e PLCO, o impacto do rastreio do PSA na mortalidade específica do cancro da próstata foi avaliado com base nos dados ERSPC e PLCO por Tsodikov et al. [6] analisado novamente. Aqui, foi realizada uma análise de regressão Cox classificada de acordo com a idade e o estudo, e os chamados “tempos médios de execução” (MLT) foram também calculados com base em dados não processados e três modelos de carcinoma da próstata para o diagnóstico e progressão da doença. Isto levou à conclusão de que no ERSPC e PLCO, uma redução da mortalidade específica do cancro da próstata entre 25% e 30% e 27% e 32%, respectivamente, poderia ser esperada no grupo de rastreio em comparação com o grupo de controlo. A avaliação conjunta demonstrou assim uma redução na mortalidade específica do cancro da próstata em ambos os estudos.

Muito recentemente, os resultados do maior estudo de rastreio realizado até à data, com mais de 400.000 pacientes, foram publicados por Martin et al. [7] publicado. Após um seguimento médio de dez anos, em contraste com o estudo ERSPC, não foi demonstrada nenhuma redução significativa na mortalidade específica do cancro da próstata no grupo de intervenção. Além disso, 19% mais e uma proporção mais elevada (45% vs. 35%) de tumores bem diferenciados (Gleason ≤6) e, portanto, menos agressivos que não requerem tratamento inicial, foram diagnosticados no grupo de rastreio entre os pacientes mais jovens em geral. Deve também salientar-se que o rastreio nesta população foi realizado com “baixa intensidade”, ou seja, apenas com um único teste PSA. Isto, bem como um teste de PSA realizado várias vezes ao longo do tempo, leva a um sobrediagnóstico, mas sem benefícios como a redução da mortalidade específica do cancro da próstata. Contra este pano de fundo, um teste PSA único não parece fazer sentido. Também no Julgamento de Gotemburgo, um efeito positivo na mortalidade específica do cancro da próstata só poderia ser alcançado através de rastreio organizado [8]. Por conseguinte, a questão agora é como optimizar os protocolos de rastreio para minimizar os danos potenciais do sobrediagnóstico e dos sobre-tratamentos e as suas consequências.

Optimização do cálculo do risco

Já existem abordagens promissoras para melhorar a especificidade do rastreio dos PSA por si só. Parâmetros como a idade do paciente, o volume da próstata, uma história familiar positiva e os resultados do exame digital-rectal podem ser identificados como factores de risco independentes para o desenvolvimento de PCa e já são utilizados em várias calculadoras de risco para uma estratificação de risco refinada. No entanto, o valor informativo das calculadoras de risco fora da respectiva população do estudo é limitado, uma vez que estes modelos se baseiam frequentemente em pequenas coortes homogéneas de doentes. A calculadora de risco SWOP/ERSPC de Roterdão deve ser destacada neste contexto. Devido aos seus dados-chave com um tamanho populacional representativo, a sua precisão preditiva superior a outros modelos de risco foi confirmada em vários estudos comparativos. Com base em dados suíços do estudo ERSPC, o “Aarau ProstateCheck App” foi recentemente desenvolvido. Para além das variáveis conhecidas, isto inclui também o PSA livre no cálculo do risco, podendo assim aumentar ainda mais a “área sob a curva” (AUC), ou seja, a precisão da previsão.

Intervalos de acompanhamento alargados e indicação restritiva para biópsia

Em muitos doentes nos estudos de rastreio, foi medido um valor de PSA inferior a 3 μg/l. Sabe-se que os níveis de PSA de base são um forte indicador da mortalidade específica do cancro da próstata em homens com 45 anos de idade ou mais. Por conseguinte, nestes pacientes, é possível aumentar com segurança os intervalos das verificações de acompanhamento do PSA para reduzir os custos e aumentar o conforto do paciente. Dependendo da respectiva constelação de risco, pode ser oferecido um intervalo individual de controlo de acompanhamento de PSA de até oito anos. Utilizando a parte de diagnóstico do “Aarau ProstateCheck App” para valores PSA >3 μg/l e dependendo do corte de risco, é possível uma maior redução das medidas de diagnóstico. Além disso, a indicação para uma biópsia de punção da próstata pode ser feita de uma forma mais direccionada. Com um corte de risco recomendado de 11%, as medidas invasivas já podem ser reduzidas em 17% sem faltar tumores clinicamente relevantes. Se o risco for >11%, recomenda-se primeiro a imagem da próstata, de preferência com ressonância magnética multiparamétrica (mpMRI). Se uma lesão maligna (classificada como PIRADS ≥3) for detectada na imagem, uma biópsia de fusão MRI-TRUS seria indicada para mais esclarecimentos [9]. Outra medida para contrariar o problema do tratamento excessivo é a observação controlada (vigilância activa). É uma forma adequada de terapia para doentes com uma esperança de vida superior a dez anos e com um risco muito baixo de progressão tumoral, ou seja, entidade tumoral bem diferenciada (pontuação Gleason 3+3), pequeno volume tumoral e valor de PSA <10 μg/l.

O futuro do rastreio do cancro da próstata

Nos últimos anos, tem havido uma procura intensiva de novos biomarcadores. Foram introduzidas no mercado várias ferramentas como a pontuação de 4K ou o Índice de Saúde da Próstata, mas nunca conseguiram estabelecer-se sobre o teste PSA convencional. Uma nova abordagem a ser seguida na Suécia é a integração de biomarcadores de soro em combinação com dados genéticos sob a forma de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) no cálculo do risco. Em pacientes com um valor de PSA de >3 μg/l e uma dada indicação para biopsia prostática, o modelo STHLM-III conseguiu reduzir o número de biópsias necessárias em 32% em comparação com um teste PSA convencional com a mesma sensibilidade, poupando assim potencialmente 44% de biópsias com um resultado histológico benigno. Que outras medidas podem ajudar a melhorar a relação danos-benefícios de um programa de rastreio? Os resultados a longo prazo do ensaio PIVOT [10] mostraram que apenas os pacientes com uma esperança de vida superior a doze anos beneficiam de uma terapia activa sob a forma de prostatectomia. Infelizmente, este estudo apresentava numerosas deficiências metodológicas. O estudo SPCG-4, que foi de qualidade impecável para este fim, conseguiu provar claramente o benefício da terapia activa, especialmente em homens com menos de 65 anos de idade. Os resultados provisórios recentemente publicados do ensaio PROTECT não mostraram qualquer diferença de mortalidade entre prostatectomia, radiação e observação activa para PCa de baixo risco, mas este último grupo tinha um número duas vezes superior de PCa avançados e metastáticos. Estes resultados indicam que a vigilância activa é uma opção válida para PCa de baixo risco. No entanto, a selecção correcta dos pacientes é um desafio.

No entanto, os homens com mais de 70 anos, embora provavelmente beneficiem menos da terapia activa, continuam a ser o grupo mais frequentemente representado nos rastreios. Portanto, para minimizar ainda mais as consequências negativas do rastreio, em última análise só os homens devem ser rastreados e tratados activamente se tal resultar num benefício de sobrevivência. A aplicação de medidas de diagnóstico melhoradas como a RMP no contexto do rastreio do cancro da próstata é também objecto de estudos em grande escala, entre outros na Suécia e na Finlândia, especialmente também tendo em conta que a determinação de PSA na gama baixa tem sensibilidade insuficiente para PCa clinicamente relevantes.

Mensagens Take-Home

A redução da mortalidade específica do cancro da próstata através do rastreio do PSA foi comprovada. São necessárias medidas para optimizar a relação danos-benefícios de um programa de rastreio.
O “Smarter Screening” com calculadoras de risco optimizadas permite intervalos de progressão ajustados ao risco e reduz biópsias de próstata desnecessárias sem faltar carcinomas de próstata clinicamente relevantes.
A vigilância activa oferece uma alternativa válida ao tratamento activo para pacientes com baixo risco de progressão.
Para o diagnóstico precoce do PCa, a mpMRI da próstata e a chamada biópsia de coto de próstata fundida por ressonância magnética/ultrasons estão a ganhar cada vez mais aceitação.

Literatura:

Andriole GL, et al: Rastreio do cancro da próstata no ensaio aleatório de rastreio da próstata, pulmão, colorectal e cancro do ovário: resultados de mortalidade após 13 anos de seguimento. J Natl Cancer Inst 2012; 104(2): 125-132.
Kwiatkowski M, et al.: Comentário sobre o projecto de recomendação da US Preventive Services Task Force sobre o rastreio do cancro da próstata. Eur Urol 2012; 61(4): 851-854.
Shoag JE, Mittal S, Hu JC: Reavaliação das Taxas de Testes PSA no Julgamento de PLCO. N Engl J Med 2016; 374(18): 1795-1796.
Schroder FH, et al: Screening and Prostate Cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet 2014; 384(9959): 2027-2035.
Draisma G, et al: Lead time and overdiagnosis in prostate-specific antigen screening: importance of methods and context. J Natl Cancer Inst 2009; 101(6): 374-383.
Tsodikov A, et al: Reconciliando os efeitos do rastreio sobre a mortalidade por cancro da próstata nos ensaios ERSPC e PLCO. Ann Intern Med 2017; 167(7): 449-455.
Martin RM, et al: Effect of a Low-Intensity PSA-Based Screening Intervention on Prostate Cancer Mortality: The CAP Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319(9): 883-895.
Arnsrud Godtman R, et al: Testes oportunistas versus rastreio organizado do antigénio específico da próstata: resultado após 18 anos no ensaio aleatório de rastreio do cancro da próstata baseado na população de Goteborg. Eur Urol 2015; 68(3): 354-360.
Ahmed HU, et al: Precisão diagnóstica da RM multi-paramétrica e biópsia TRUS no cancro da próstata (PROMIS): um estudo confirmatório de validação em pares. Lancet 2017; 389(10071): 815-822.
Wilt TJ, et al: Prostatectomia radical versus observação para o cancro da próstata localizado. N Engl J Med 2012; 367(3): 203-213.