Actualização sobre o uso do factor de estimulação das colónias de granulócitos (G-CSF) em quimioradioterapia simultânea. A administração em doentes com cancro do pulmão de pequenas células pode ser mais segura do que se pensava anteriormente.
O cancro do pulmão de pequenas células (SCLC) representa menos de um quinto de todos os cancros do pulmão. Caracterizam-se por um crescimento rápido ou uma elevada taxa de divisão celular e metástase precoce. Biologicamente, são portanto adequados para a quimioterapia e radioterapia primária, pelo que reagem de forma sensível. Para este fim, são classificados como “doença muito limitada/limitada/extensiva”. Nas duas primeiras fases, a terapia é curativa, enquanto que na doença extensiva é paliativa. Basicamente, a abordagem é multimodal, envolvendo cirurgia, medicação e tratamento por radiação.
Para SCLC “limitado”, recomenda-se a quimioterapia em combinação com a radiação. A quimioradioterapia simultânea é considerada para pacientes com bom estado de desempenho. Tolerabilidade/segurança da terapia é um desafio se se quiser manter a intensidade da dose e evitar reduções de dose e atrasos. Neste contexto, o uso do factor de estimulação da colónia de granulócitos (G-CSF), que actualmente não faz parte da rotina da quimioradioterapia simultânea devido a relatos de maior toxicidade, é controverso.
O estudo CONVERT
Os autores de um estudo apresentado no congresso ELCC deste ano constataram que os dados de segurança precisavam de ser complementados. A utilização de antibióticos profilácticos também não poderia ser considerada normalizada. Os investigadores em torno do oncologista inglês Dr. Fabio Gomes, MD, Manchester, esperavam poder esclarecer questões em aberto sobre o tema com uma sub-análise do ensaio da fase III CONVERT [1]. 547 pacientes com SCLC “limitados” foram aleatorizados para receber quimioterapia (cisplatina/etoposida) mais uma vez por dia (66 Gy, 33 fracções) ou duas vezes por dia radioterapia (45 Gy, 30 fracções).
Testar os diferentes procedimentos de radioterapia foi o principal objectivo do estudo. Até à data, não existe consenso internacional sobre qual o regime padrão de radiochemo que deve ser preferido. O fraccionamento convencional é a dose diária única de 1,8 a 2,0 Gy e uma dose terapêutica total de 60-66 Gy. A radioterapia acelerada hiperfractiva é o regime bi-diário com 1,5 Gy até uma dose terapêutica total de 45 Gy.
Devido a preocupações de segurança e logística, por vezes é dispensada a radioterapia duas vezes por dia. A apresentação sobre CONVERT na Reunião Anual da ASCO do ano passado concluiu que não havia diferença na toxicidade ou sobrevivência entre a radioterapia de um a dois dias. Ambos os métodos terapêuticos são apropriados.
Uma vez que a utilização de medidas profilácticas como o G-CSF e antibióticos tinha sido permitida em CONVERT, era agora também possível avaliá-los numa sub-análise.
O G-CSF não agrava a sobrevivência
O G-CSF e o uso de antibióticos em ambos os braços era comparável – tal como a sobrevivência global e sem progressão (independente do G-CSF, mas não independente do uso de antibióticos). Se os pacientes receberam antibióticos profiláticos, tiveram uma sobrevida global significativamente pior (p=0,016) e sem progressão (p=0,03) – possivelmente um viés de selecção, de acordo com os autores.
A G-CSF foi utilizada (profilaticamente e/ou terapêutica) em cerca de 40% dos pacientes e cada vez com maior frequência ao longo do tempo: embora ainda fosse utilizada em 11% dos pacientes no primeiro ciclo terapêutico, a taxa foi de 27% no quarto ciclo. Para os antibióticos profiláticos, a tendência foi no sentido oposto: em geral, foram utilizados em quase 50% dos pacientes, mas cada vez com menos frequência, inicialmente em 41%, mais tarde em 20%.
Sintomas concomitantes de estimulação das células sanguíneas
O que interessou particularmente aos investigadores foi a segurança da estimulação dos neutrófilos. Finalmente, na sua actualização das directrizes de 2015, a Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) ainda aconselha contra a utilização do LCR com quimioradioterapia simultânea (especialmente com radiação para o mediastino) [2]. Em princípio, recomenda-se uma avaliação do risco do doente no que diz respeito à neutropenia febril para a administração profiláctica do LCR. As directrizes da OMPE sobre neutropenia febril a partir de 2016 [3] têm um ponto de vista semelhante.
De facto, a razão para a posição controversa do G-CSF deve-se principalmente aos resultados de um ensaio aleatório da fase III do início dos anos 90. Em 230 pacientes com SCLC “limitada”, tinham mostrado não só um aumento significativo do número de trombocitopénias graves, mas também anemia grave e complicações pulmonares. Por último, mas não menos importante, ocorreram mais mortes relacionadas com toxicidade quando o LCR granulocito-macrófago foi utilizado em simultâneo com quimioradioterapia [4].
Os novos dados da CONVERT vão numa direcção um pouco diferente: embora as trombocitopénias de grau 3-4 também fossem significativamente mais frequentes no âmbito do QCSC, nomeadamente em 29,4% vs. 13% dos casos (p<0,001). No entanto, a anemia grave ocorreu com maior frequência apenas no braço com radiação bi-diária (aqui em 20,9% vs. 8,3% dos casos; p=0,004) e em relação à pneumonite aguda ou esofagite de grau 3-4, não houve associação significativa com a utilização de G-CSF.
Em resumo, os autores salientaram que não foi encontrada qualquer desvantagem na sobrevivência e que o número de trombocitopénias e anemias graves era menor do que em estudos anteriores. Além disso, a relação causal directa entre estes eventos e a administração do G-CSF não é clara. É óbvio que as quimioterapias mielossupressoras com G-CSF podem geralmente ser administradas em doses mais elevadas ou em maior número, o que também pode aumentar o risco de trombocitopenia e anemia.
E agora?
A questão de saber se as drogas que “estimulam” os glóbulos brancos, ou seja, estimulam a sobrevivência, proliferação e diferenciação dos neutrófilos, podem ser usadas com segurança juntamente com a quimioradioterapia, provavelmente ainda não será respondida de forma conclusiva. No entanto, a ideia básica de que o G-CSF pode atenuar a neutropenia (febril) esperada sob quimioradioterapia, reduzir o risco de complicações relacionadas com infecções e assim acelerar a recuperação do paciente permanece atractiva. Há que considerar que duas coisas mudaram fundamentalmente desde a publicação do estudo com resultado negativo, diz o Dr. Gomes: Por um lado, as técnicas de radioterapia são hoje mais avançadas e precisas do que eram na altura, o que também reduz o risco de toxicidade. Por outro lado, o granulócito-macrófago CSF foi utilizado nessa altura, o que exerceu o seu efeito em várias células sanguíneas e cuja utilização já não é comum hoje em dia. Em vez disso, o G-CSF só visa os neutrófilos.
Globalmente, os resultados para a profilaxia primária/secundária da neutropenia febril parecem encorajadores. Os efeitos secundários do G-CSF poderiam ser controlados através de medidas de apoio adequadas. Aconselha-se cautela nos doentes com risco acrescido de trombocitopenia. A selecção dos doentes elegíveis deve ser feita cuidadosamente, e é necessário um acompanhamento.
Tendo em conta que se tratou de uma análise post-hoc não planeada e que o estudo não foi realizado para este fim, não se devem tirar conclusões precipitadas para a prática, vozes críticas observadas na ronda de discussão subsequente. Os apresentadores e o público concordaram num ponto: ainda há necessidade de investigação.
Mensagens Take-Home
A sub-análise de um grande ensaio de fase III proporciona novos conhecimentos sobre a profilaxia da neutropenia e o tratamento do cancro do pulmão em pequenas células. É a utilização de
Factor Estimulante da Colónia de Granulócitos (G-CSF) com quimioradioterapia simultânea talvez mais segura do que se pensava anteriormente? As principais sociedades aconselham actualmente contra o uso rotineiro; em estudos anteriores, as toxicidades severas aumentaram. No entanto, muita coisa mudou desde então, os autores do estudo encontraram na Conferência Europeia sobre o Cancro do Pulmão deste ano em Genebra.
Fonte: European Lung Cancer Conference, 5-8 de Maio de 2017, Genebra
Literatura:
- Faivre-Finn C, et al.: CONVERT: Um ensaio internacional randomizado de quimio-radioterapia simultânea (cCTRT) comparando programas de radioterapia duas vezes por dia (BD) e uma vez por dia (OD) em doentes com cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada (LS-SCLC) e bom estado de desempenho (PS). J Clin Oncol 2016; 34(suppl; abstr 8504).
- Smith TJ, et al: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015; 33(28): 3199-3212.
- Klastersky J, et al: Gestão da neutropaenia febril: ESMO Clinical Practice Guidelines†. Ann Oncol 2016; 27(suppl 5): v111-v118. DOI: 10.1093/annonc/mdw325.
- Bunn PA Jr, et al: Quimioradioterapia com ou sem granulócitos-macrófagos factor estimulante no tratamento do cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada: um estudo prospectivo fase III randomizado do Grupo de Oncologia do Sudoeste. J Clin Oncol 1995; 13(7): 1632-1641.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2017; 5(3): 32-33
