A insulina pode ter um efeito negativo a longo prazo no peso e levar a danos nos tecidos. A combinação com um análogo GLP 1 reduz a necessidade de insulina e evita um possível ganho de peso. A insulina basal causa menos hipoglicémia do que a insulina prandial.
A compreensão fisiopatológica da diabetes tipo 2 tem feito progressos notáveis nos últimos anos com consequências directas para a terapia. Entretanto, entraram em uso novos medicamentos que têm uma influência significativa no tratamento da insulina. Este artigo discute novamente em pormenor a fisiopatologia da diabetes do tipo 2 e aborda as consequências clínicas.
Fisiopatologia da diabetes tipo 2
A patogénese da diabetes do tipo 2 (e também do tipo 1) é causada por uma deficiência relativa (ou absoluta) de insulina, razão pela qual a hiperglicemia ocorre. Por conseguinte, anteriormente assumiu-se que a substituição da insulina era basicamente a coisa certa a fazer.
No entanto, pode ser que a diminuição da secreção de insulina seja uma resposta fisiológica a um excesso de oferta de nutrientes. Porque: Desde que se produza e funcione insulina suficiente, o peso de um indivíduo aumenta linearmente com a ingestão de nutrientes. É concebível que a resistência à insulina seja um mecanismo de protecção contra a incorporação excessiva de nutrientes, porque os tecidos sensíveis à insulina não podem absorver alimentos indefinidamente sem causar toxicidade (lipotoxicidade e glucotoxicidade) [1]. Do mesmo modo, sabe-se que a glucose elevada provoca uma estrangulamento reversível da produção de insulina – o fenómeno conhecido como glucotoxicidade.
Esta nova forma de ver o desenvolvimento da diabetes tipo 2 significaria que a diabetes é basicamente um mecanismo de protecção que tenta evitar que os órgãos sensíveis (especialmente o coração) sejam indefinidamente envenenados com alimentos através da diminuição da produção e acção da insulina. Se este mecanismo for quebrado, por exemplo, com thiazolidinediones, ocorre falência de órgãos e, em particular, insuficiência cardíaca. Este é um efeito secundário conhecido do thiazolidinediones. No entanto, forçar a acção da insulina (seja por insulina exógena ou por sulfonilureia) poderia também ter um efeito negativo: certamente sobre o peso total, mas possivelmente também sobre o desenvolvimento patológico do tecido insulino-sensível com insuficiência cardíaca e várias inflamações dos tecidos [2]. Embora ainda sejam necessárias provas clínicas, o crescente conjunto de provas indirectas apoia claramente este facto.
O dilema terapêutico é que as terapias convencionais com insulina e sulfonilureias podem levar aos danos acima mencionados – se não forem utilizadas, a hiperglicemia ocorre com complicações microvasculares consecutivas. Só se a ingestão de nutrientes (por exemplo, através de análogos GLP 1) for restringida ou o açúcar for eliminado directamente na urina e não armazenado nos tecidos (através de inibidores SGLT 2) é que se podem evitar tanto intoxicações dos tecidos como hiperglicemia. Esta pode ser a razão pela qual dois grandes estudos de resultados cardiovasculares, os chamados estudos EMPA-REG e LEADER, demonstraram claramente pela primeira vez que os medicamentos antidiabéticos prolongam a vida dos pacientes [3,4]. A melhoria impressionante deve-se possivelmente a considerações patogénicas descritas acima. Em particular, é de notar que no ensaio EMPA-REG, quando a glucosúria foi reforçada com um inibidor SGLT 2, os riscos de insuficiência cardíaca foram reduzidos.
Consequências clínicas para a diabetes tipo 2
Durante muito tempo, a administração de insulina foi considerada a última medida no tratamento da diabetes tipo 2. Ao reconhecer que falta insulina em cada paciente, o medicamento foi utilizado nas fases iniciais da doença. Com as considerações acima descritas, a insulina está agora a voltar para segundo plano; sobretudo devido a novos medicamentos como os inibidores DPP 4, GLP 1 analógicos e os inibidores SGLT 2, que podem melhorar o metabolismo sem exagerar a acção da insulina e especialmente sem hipoglicémia.
Com base nestas considerações e experiência, recomendamos o uso de insulina apenas em fases posteriores da diabetes mellitus quando o controlo da glicemia não pode ser controlado apesar das intervenções no estilo de vida, metformina, DPP 4 inibidores ou GLP 1 analógicos. Deve ser fortemente enfatizado que as intervenções no estilo de vida podem ser uma medida terapêutica eficaz para pacientes com desequilíbrio glicémico grave agudo, mesmo com níveis elevados de HbA1c. No entanto, em caso de incerteza e para interromper a glucotoxicidade, a insulina pode ser aplicada temporariamente – com pausas subsequentes – nas fases iniciais da doença.
Com esta recomendação, um inibidor SGLT 2 é também utilizado em doentes com doenças cardiovasculares (especialmente insuficiência cardíaca). O diagnóstico de insuficiência cardíaca é frequentemente ignorado nos diabéticos, embora seja muito fácil de procurar pelo rastreio BNP – isto deve-se aos sintomas frequentemente inespecíficos, tais como fadiga.
A insulina como terapia contínua só deve ser utilizada em pacientes cuja glicose já não possa ser controlada devido a reservas endógenas insuficientes. É importante – especialmente quando se utilizam inibidores SGLT 2, que podem precipitar a cetoacidose diabética – pensar sobre uma possível deficiência de insulina. A utilização de insulina deve ser utilizada com moderação e orientada para prevenir a resistência insulínica induzida pela insulina, que pode ser causada pelo efeito pró-inflamatório sobre os macrófagos [5].
Procedimento prático
Se se decidir iniciar a terapia com insulina em pacientes com diabetes tipo 2, recomendamos que se comece com uma insulina basal em qualquer caso. Mesmo que a hiperglicemia pós-prandial esteja em primeiro plano – através da imobilização das células β durante mais horas, elas podem regenerar parcialmente e produzir novamente insulina aguda em quantidade suficiente. A vantagem da insulina basal – em comparação com a insulina bolus – deve-se principalmente à conveniência e flexibilidade para o doente, uma vez que é necessário efectuar menos medições de glicemia e evitar a hipoglicémia.
Especificamente, recomendamos começar com a insulinoterapia basal, dependendo do peso corporal e do desequilíbrio da glicemia, com cerca de 8-12 E. Segue-se a chamada estratégia de tratamento ao alvo, na qual o paciente é instruído a aumentar a insulina em 2-4 E de três em três dias até se atingir o alvo de glicose de jejum da manhã (aprox. 5-8 mmol/l, dependendo do paciente). Por conseguinte, é completamente suficiente se o paciente medir a sua glicemia apenas de três em três dias. Além disso, recomendamos – se possível – uma terapia combinada com uma BPL 1 analógica para evitar o aumento de peso e reduzir ainda mais o risco de hipoglicémia. A terapia com insulina basal também pode ser bem combinada com medicamentos antidiabéticos orais.
Esta estratégia terapêutica torna a grande maioria da diabetes tipo 2 controlável. São apenas excepções muito raras e explícitas que ainda requerem insulina bolus. Esta estratégia é também recomendada para utilização em regime de internamento, uma vez que está associada a uma carga significativamente menor para o pessoal de enfermagem e, mais uma vez, a uma redução do risco de hipoglicemia.
Literatura:
- Nolan CJ, et al: Insulin resistance as a physiological defence against metabolic stress: implications for the management of subsets of type 2 diabetes. Diabetes 2015; 64: 673-686.
- Donath MY, Shoelson SE: diabetes tipo 2 como uma doença inflamatória. Nat Rev Immunol 2011; 11: 98-107.
- Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine 2015; 373: 2117-2128.
- Marso SP, et al: Liraglutide e Resultados Cardiovasculares na Diabetes Tipo 2. The New England Journal of Medicine 2016; 375: 311-322.
- Dror E, et al: A IL-1beta derivada de macrófagos pós-prandial estimula a insulina, e ambas promovem sinergicamente a eliminação da glicose e a inflamação. Nat Immunol 2017 Mar; 18(3): 283-292.
PRÁTICA DO GP 2017; 12(5): 26-27
