Há apenas alguns anos atrás, o melanoma metastático era rapidamente fatal – mas hoje a doença responde frequentemente e a longo prazo às novas terapias medicamentosas. Especialistas informaram sobre o progresso da terapia do melanoma no 25º Congresso da EADV em Viena.
O Prof. Dr. Martin Röcken, Departamento Universitário de Dermatologia, Tübingen, Alemanha, salientou que há três questões principais ao escolher o tratamento para pacientes com melanoma avançado ou metastásico:
- Quão extensa é a carga tumoral?
- O estado da mutação é conhecido?
- Qual é a condição geral?
Um pré-requisito para o tratamento com uma terapia combinada que consiste em dois inibidores de cinase, que é recomendada para cargas tumorais elevadas, é a determinação do estado de mutação com evidência de uma mutação no gene BRAF. A mutação provoca um crescimento descontrolado do tumor através da via de sinalização RAS/RAF/MEK/ERK. A inibição do crescimento do tumor pode ser alcançada se a via de sinalização estiver bloqueada, seja apenas por um inibidor selectivo de BRAF (vemurafenibe, dabrafenibe) ou mais abaixo adicionalmente por um inibidor selectivo das proteínas kinases MEK 1 e MEK 2 (cometinibe em combinação com vemurafenibe, trametinib em combinação com dabrafenibe). Antes da introdução da terapia combinada, a sobrevivência foi melhorada pela monoterapia inibidora de BRAF apenas nos primeiros nove meses em comparação com a terapia clássica de dacarbazina, mas após nove meses já não foi melhorada, informou o orador. Em contraste, a terapia de combinação com um BRAF e um inibidor MEK atinge uma sobrevivência de pelo menos dois anos. Por exemplo, num estudo envolvendo 495 pacientes com melanoma avançado ou metastático e mutação BRAF comprovada, foi alcançada uma sobrevida média de 22,3 meses com a combinação de cometinibe e vemurafenib [1]. No grupo de comparação tratado com placebo e vemurafenibe, a sobrevida mediana analisada quando 52% de todos os pacientes tinham morrido era significativamente mais baixa (17,4 meses).
Os inibidores da cinase são medicamentos de pequenas moléculas para administração oral diária. Produzem uma resposta rápida a tumores com uma elevada taxa de resposta. Em comparação com a monoterapia, a terapia combinada com um BRAF e um inibidor de MEK aumenta a taxa de resposta, prolonga a sobrevivência global e reduz a incidência de efeitos secundários específicos, tais como tumores cutâneos secundários. O Prof. Röcken salientou que, se o tratamento for interrompido, é de esperar que as metástases regressem rapidamente. Uma publicação recente relatou 12 pacientes em que os inibidores de BRAF/MEK tinham conseguido uma resposta completa [2]. No entanto, metade dos pacientes tratados com sucesso recaíram, uma mediana de 6,6 meses após a interrupção do tratamento. Os autores escrevem que a duração óptima do tratamento de pacientes com resposta completa sem sinais de progressão ainda não é clara [2].
Imunoterapia combinada
Apenas cinco anos se passaram desde que o inibidor da cinase vemurafenibe e o inibidor do ponto de controlo imunitário ipilimumab se tornou disponível e o tratamento do melanoma metastásico começou a mudar completamente, disse o Prof. Em 2011, o orador publicou um estudo no qual a imunoterapia com o anticorpo anti-CTLA4 ipilimumab em combinação com a dacarbazina alcançou uma melhoria significativa na sobrevivência em 3 anos em comparação com a monoterapia com dacarbazina [3]. Resultados ainda mais impressionantes foram alcançados pelos anticorpos anti-PD1 pembrolizumab e nivolumab, que foram desenvolvidos num curto espaço de tempo e rapidamente receberam aprovação. Dois estudos da fase 3 publicados pelo orador compararam o nivolumab com a quimioterapia convencional com dacarbazine [4] e o pembrolizumab com ipilimumab [5]. No grupo nivolumab, 70% dos pacientes ainda estavam vivos 18 meses após o início da terapia. Em comparação com o grupo da dacarbazina, a sobrevivência global melhorou em cerca de 50% [4]. Numa comparação directa com o ipilimumab, o pembrolizumab anticorpo anti-PD1 atingiu uma sobrevivência global significativamente mais elevada após 18 meses [5]. A terapia combinada de nivolumab mais ipilimumab resultou numa sobrevivência mediana sem progressão de 11,5 meses 2,9 meses com ipilimumab e 6,9 meses com monoterapia nivolumab) e uma taxa de resposta objectiva de 58% (com ipilimumab 19% e com nivolumab 44%, respectivamente) [6]. Recentemente, foram publicados resultados de estudos sobre a sobrevivência global de 2 anos alcançada com a terapia combinada nivolumab mais ipilimumab [7]. Foi 63,8% com terapia combinada e 63,8% com monoterapia ipilimumab.
53,6%.
O outro lado da moeda
A taxa de resposta é elevada com imunoterapia combinada, mas a toxicidade igualmente elevada é o outro lado da moeda, informou o orador. Na maioria das vezes, os efeitos secundários são uma consequência indesejável do mecanismo de acção dos inibidores do ponto de controlo imunitário, que desencadeia a estimulação do sistema imunitário. Os efeitos secundários imunológicos incluem, por exemplo:
- Efeitos secundários da pele tais como prurido, erupção cutânea, vitiligo
- Efeitos secundários gastrointestinais tais como náuseas, diarreia, colite
- Hepatite, nefrite
- Endocrinopatias tais como hipo ou hipertiroidismo, hipofisite, diabetes mellitus tipo 1
Um estudo prospectivo de observação recentemente publicado (67 pacientes com melanoma metastático tratados com pembrolizumabe) concluiu que o vitiligo que ocorre durante a terapia com pembrolizumabe pode ser um sinal favorável, informou o orador. Vitiligo desenvolveu-se como um efeito secundário imunológico em 17 doentes (25%) [8]. Nestes pacientes, houve mais frequentemente uma resposta objectiva (completa ou parcial) do melanoma (12 de 17 pacientes [71%]) do que em pacientes sem desenvolvimento vitiligo (14 de 50 pacientes [28%]).
Fonte: 25º Congresso da EADV 28 de Setembro-2 de Outubro, Viena
- Destaques 1: Novos desenvolvimentos na terapia do melanoma – actualização. Orador: Martin Röcken, Tübingen. 29.9.2016
- Palestras Plenárias B: O avanço do campo da imunoterapia de melanoma. Orador: Caroline Robert, Villejuif. 30.9.2016
Literatura:
- Ascierto PA, et al: Cometinib combinado com vemurafenib em BRAFV600-mutant melanoma avançado (coBRIM): a eficácia actualizada resulta de um ensaio aleatório, duplo-cego, fase 3. Lancet Oncology 2016; 17: 1248-1260.
- Carlino MS, et al: Cessação da terapia orientada após uma resposta completa no melanoma BRAF-mutante avançado: uma série de casos. Br J Cancer 2016, 6 de Outubro (Epub antes da impressão).
- Robert C, et al: Ipilimumab mais dacarbazina para melanoma metastático previamente não tratado. N Engl J Med 2011; 364: 2517-2526.
- Robert C, et al: Nivolumab em melanoma previamente não tratado, sem mutação BRAF. N Engl J Med 2015; 372: 320-330.
- Robert C, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab em melanoma avançado. N Engl J Med 2015; 372: 2521-2532.
- Larkin J, et al: combinação de nivolumab e ipilimumab ou monoterapia em melanoma não tratado. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.
- Hodi FS, et al: Combinado nivolumab e ipilimumab versus ipilimumab sozinho em doentes com melanoma avançado: 2 anos de resultados globais de sobrevivência num ensaio multicêntrico, aleatorizado, controlado, fase 2. Lancet Oncology 2016; 8 de Setembro (Epub antes da impressão).
- Hua C, et al: Associação de vitiligo com resposta tumoral em doentes com melanoma metastático tratados com pembrolizumab. JAMA Dermatol 2016; 152: 45-51.
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(6): 44-45
