O Congresso da EAACI deste ano teve lugar em Viena. Entre outras coisas, houve notícias sobre imunoterapia para a alimentação e alergia por inalação. Imunoterapia oral, em que a proteína alimentar em questão é administrada como pó ou como medicamento. administrada como cápsula pode ser utilizada de forma segura e eficaz durante um período de tempo mais longo, de acordo com a conclusão de um ensaio em curso da fase IIb chamado ARC002. A imunoterapia sublingual, por outro lado, parece não só ajudar contra a rinoconjuntivite alérgica induzida pelo pólen das gramíneas, mas também reduzir o risco de asma.
A imunoterapia baseia-se na administração clinicamente supervisionada de proteínas alergénicas em doses crescentes com o objectivo de dessensibilização subsequente ou mesmo de tolerância da proteína. A indução de células T e B regulamentares é postulada como o principal mecanismo de acção. Além disso, são também formados anticorpos IgG “bloqueadores” específicos de alergénios. Embora as imunoterapias orais (OIT) para alergia aos amendoins tenham sido testadas em vários estudos e tenham sido bastante bem sucedidas, existem ainda muitas questões por responder relativamente à duração óptima da terapia e ao nível da dose de manutenção ou segurança a longo prazo de uma tal abordagem. Em estudos anteriores da fase II, a AR101 – uma substância farmacêutica padronizada derivada de amendoins para imunoterapia oral – demonstrou reduzir o risco de reacções alérgicas graves numa exposição dupla cega e controlada por placebo a amendoins (o chamado “desafio alimentar” ou teste alimentar). No congresso, houve agora uma actualização sobre o perfil de segurança após um a dois anos de imunoterapia oral com AR101.
Este foi um seguimento não cego chamado ARC002, no qual os participantes anteriores no placebo tinham mudado para AR101 (titulado até 300 mg/d). Estes doentes cruzados foram submetidos a um desafio alimentar controlado por placebo com dupla ocultação novamente após duas semanas. Aqueles (eram 20) que toleraram um total de 443 mg de proteína de amendoim progrediram para três meses de terapia de manutenção com 300 mg/d de AR101. Aqui juntaram-se aos 20 pacientes que já tinham recebido AR101 desde o início e que tinham iniciado a fase de manutenção com ele directamente. Após os três meses, todos os 40 participantes foram novamente submetidos a um teste alimentar, cujos resultados tinham sido publicados em Fevereiro de 2016 [1]: Nessa altura, 100%, 90% e 60% toleravam uma dose cumulativa de 443, 1043 e 2043 mg de proteína de amendoim, respectivamente. Duas pessoas precisavam de doses únicas de adrenalina durante o Desafio Alimentar. Para informação: 1043 mg de proteína de amendoim é aproximadamente equivalente a quatro amendoins. 90% dos participantes poderiam ser dessensibilizados para este montante.
Após este novo teste alimentar, os pacientes ou os seus pais ou famílias poderão decidir se continuam a titular até uma dose de 2000 mg/d ou se se mantêm a 300 mg/d. Os autores apresentaram os primeiros resultados sobre a segurança do fármaco durante esta fase de manutenção prolongada na EAACI 2016.
Segurança melhor no grupo de dose de baixa manutenção
No total, foi considerada razoável e possível uma ulterior up-titration para 2000 mg/d em 72,5%, ou seja 29 pessoas; em 27,5%, ou seja 11, a dose de 300 mg/d foi mantida no seguimento prolongado. Três pessoas tiveram de interromper o estudo depois de uma bem sucedida up-titration. Uma anafilaxia associada a um tratamento, mas não séria, ocorreu globalmente, exigindo adrenalina. Para três outros participantes, a dose alvo nem sequer pôde ser atingida, tiveram de voltar a baixar para 300 mg/d, mas puderam permanecer no estudo. Não houve desistências ou eventos adversos graves no grupo de baixa dose de manutenção.
Durante a fase em que todos os participantes receberam 300 mg/d (ou seja, tanto o cruzamento como os doentes já tratados com AR101 no início), ocorreu um efeito secundário associado ao tratamento, em média, a cada 80 dias. Com a titulação elevada subsequente, a taxa manteve-se relativamente estável (uma reacção adversa a cada 102 dias), enquanto que com uma dose baixa diminuiu acentuadamente ao longo do tempo (uma reacção adversa a cada 625 dias). Não houve efeitos secundários graves associados ao tratamento em nenhum dos grupos.
Conclusão dos autores: AR101 parece ser adequado para terapia de manutenção, especialmente na dose mais baixa, uma vez que a tolerabilidade é boa e até melhora no curso. A maioria dos efeitos secundários são problemas gastrointestinais ligeiros, tipicamente controláveis, que ocorrem no início do processo de uptitration. Está em curso um ensaio correspondente da fase III chamado PALISADE, que visa clarificar definitivamente o perfil de risco-benefício da dose de manutenção mais baixa. Estudos anteriores [2–4] indicam que um elevado grau de dessensibilização pode ser alcançado com uma administração diária de 300 mg de proteína de amendoim. Em alguns casos, os doentes nestes estudos toleraram até 5000 mg após pelo menos um ano de terapia de manutenção. É portanto possível que o efeito de AR101 possa mesmo ser aumentado ao longo do tempo.
As análises do biomarcador da fase de manutenção prolongada, também apresentadas no congresso, indicam também que a AR101 reduz os níveis de IgE específicos dos amendoins, mas aumenta os níveis de IgG4 correspondentes, que são discutidos como protectores nas alergias.
Notícias sobre o SLIT como prevenção da asma
A imunoterapia sublingual (SLIT) com Grazax® é aprovada como terapia modificadora da doença para rinite e conjuntivite induzida pelo pólen da erva em doentes adultos com teste positivo de picada e/ou teste IgE específico positivo para Phleum pratense (erva timótida). Também pode ser administrado a crianças a partir dos cinco anos de idade, mas apenas após indicação cuidadosa. Uma pastilha de Grazax® contém 75.000 SQ-T (unidade de actividade biológica). Como a substância é considerada um modificador da doença, foi iniciado o chamado ensaio GAP (Grazax® Prevenção da Asma) para testar se a administração diária recomendada durante três anos pode também reduzir significativamente o risco de progressão (por exemplo, asma) em comparação com placebo. O período de seguimento abrangeu mais dois anos.
O estudo aleatório duplo-cego envolveu 812 crianças de onze países europeus com idades compreendidas entre cinco e doze anos com rinoconjuntivite alérgica ao pólen das gramíneas. Não lhes foi permitido mostrar quaisquer sinais de asma (nem sequer na sua história médica). Durante as duas épocas anteriores de pólen das gramíneas, tiveram de ter recebido tratamento sintomático.
Os resultados de primeira linha do estudo apresentado no congresso mostraram que o comprimido SLIT reduziu a probabilidade de sintomas de asma (tais como respiração sibilante, aperto no peito, falta de ar ou tosse durante mais de dez dias) ou o uso de medicação para a asma em 34% após o período global de cinco anos em comparação com o placebo (OR 0,66; p<0,05). Este benefício em relação ao placebo foi significativo a partir do segundo ano e foi sustentado durante todo o período com reduções relativas de risco de 36-50%. Apareceu ao longo de todo o ano, no seguimento de dois anos.
Durante todo o período de cinco anos – como esperado e de acordo com estudos anteriores – também reduziu os sintomas da rinoconjuntivite induzida pelo pólen da erva em até um terço (p<0,005 para todo o período de cinco anos). O medicamento correspondente teve de ser tomado com uma frequência significativamente menor. Os autores salientaram que o efeito positivo permaneceu durante os dois anos restantes após os três anos de terapia, o que mais uma vez confirma claramente o benefício da imunoterapia na rinoconjuntivite alérgica.
O que os grupos não diferiram foi o tempo para o diagnóstico da asma (definido como dano reversível à função pulmonar). O verum não era superior ao placebo a este respeito – bastante notável, uma vez que este foi o principal ponto final do estudo.
Fonte: Congresso da EAACI, 11-15 de Junho de 2016, Viena
Literatura:
- Bird JA, et al: A Eficácia de AR101, um Farmacêutico Derivado de Amendoim para Imunoterapia Oral (OIT), é mantida e a Tolerabilidade é aumentada com a Terapia de Manutenção de Dose Baixa. J Allergy Clin Immunol 2016; 137(2): AB408.
- Jones SM, et al: Eficácia clínica e regulação imunitária com imunoterapia oral de amendoim. J Allergy Clin Immunol 2009 Aug; 124(2): 292-300, 300.e1-97.
- Cronin J, et al: Imunoterapia Oral por Amendoim de Manutenção de Baixa Dose Pode Produzir Imunoterapia Oral Sustentada Não Responsável. J Allergy Clin Immunol 2014; 133(2): AB103.
- Vickery BP, et al: Elevada taxa de insucesso sustentado com imunoterapia oral por amendoim de intervenção precoce. J Allergy Clin Immunol 2015; 135(2): AB155.
PRÁTICA DE DERMATOLOGIA 2016; 26(4): 42-43
