Demasiado bom ou não suficiente?

O Simpósio de Cardiologia Intervencionista no Hospital Universitário de Zurique foi também dedicado aos anticoagulantes e medicamentos antiplaquetários. Aqui a questão era “um, dois ou três?”. Como se verificou, a duração e o tipo de combinação na inibição de plaquetas duplas é melhor escolhida individualmente e depende do risco de isquémia e hemorragia. A terapêutica tripla para VHF e síndrome coronária aguda/stent deve ser tão curta quanto possível. Para certos casos, uma abordagem dupla que consiste em (N)OAK e clopidogrel é uma opção.

Dr. Thomas F. Lüscher, Director Clínico da Clínica de Cardiologia do Hospital Universitário de Zurique, discutiu a questão: “Dupla terapia antipla plaquetária (DAPT) – que combinação e por quanto tempo? Em 2014 foram publicadas novas directrizes de revascularização sobre a situação na doença coronária estável (CHD) e após a intervenção coronária percutânea. Recomendam o DAPT após a implantação de um stent de eluição de fármacos (DES) por um período de seis meses (recomendação IB). Uma duração mais curta da terapia pode ser considerada em doentes com elevado risco de hemorragia, e uma duração mais longa em doentes com baixo risco de hemorragia, mas com elevado risco de isquemia. A importância do DAPT é a prevenção da trombose do stent e a prevenção da recorrência. Mas quanto tempo é tempo suficiente (6, 12, 24 meses)? E quais são os perigos?

Visão geral da situação do estudo

Para além da aspirina, estão disponíveis como agentes antiplaquetários os seguintes: Ticagrelor, prasugrel, clopidogrel. Nos últimos anos, foram obtidos os seguintes resultados nos seus ensaios clínicos:

Estudo CAPRIE: Clopidogrel produziu uma taxa de eventos cumulativos significativamente mais baixa de AVC isquémico, enfarte do miocárdio ou morte vascular do que a aspirina (redução do risco relativo de 8,7% após três anos, p=0,043) em 19 185 pacientes que tinham sofrido recentemente um AVC ou enfarte do miocárdio ou tinham doença arterial periférica sintomática [1].

Estudo CURE: Em 12.562 pacientes com síndrome coronária aguda, o clopidogrel adicionado à aspirina reduziu significativamente a taxa de eventos isquémicos que consistem em morte cardiovascular, enfarte do miocárdio ou AVC em comparação com a aspirina mais placebo (redução do risco de 20% após um ano, p<0,001). No entanto, havia também significativamente mais pessoas com hemorragias graves (RR 1,38, p=0,001) [2].

Ensaio TRITON: Em 13.608 pacientes com síndrome coronária aguda e intervenção coronária percutânea (ICP), o prasugrel teve um melhor desempenho do que o clopidogrel (ambos adicionados à aspirina de dose baixa) no ponto final primário, que foi definido da mesma forma que em CURE. A taxa de eventos foi de 12,1 contra 9,9%, o que corresponde a uma redução significativa do risco de 19% a 15 meses (HR 0,81; 95% CI 0,73-0,90; p<0,001). As tromboses de stent eram também significativamente menos frequentes. No entanto, voltou a ocorrer mais hemorragias importantes com prasugrel (2,4 vs. 1,8%; HR 1,32; 95% CI 1,03-1,68; p=0,03) [3].

Estudo DAPT: O chamado estudo DAPT [4], que foi apresentado no ano passado no congresso da AHA e noutros locais, atraiu muita atenção: 9961 pacientes com CHD e DES foram aleatorizados e observados durante cerca de três anos (33 meses). Ou receberam DAPT (aspirina + clopidogrel ou prasugrel) durante 12 meses e depois apenas aspirina mais placebo, ou a dupla terapia foi prolongada até 30 meses. A terapia prolongada reduziu o risco da chamada trombose in-stent em mais de dois terços após 30 meses: no grupo de estudo, a taxa foi (0,4% vs. 1,4%; HR 0,29; 95% CI 0,17-0,48; p<0,001). O parâmetro co-primário que consiste em eventos adversos cardiovasculares ou cerebrovasculares relevantes também mostrou um significativo 29-
diferença percentual a favor da variante terapêutica a longo prazo. A hemorragia foi de novo significativamente mais frequente com o prolongamento do DAPT.

Estudo PEGASUS: Os resultados do estudo PEGASUS foram recentemente apresentados no Congresso do ACC 2015 em San Diego. Mostraram que os pacientes que tinham sofrido um enfarte do miocárdio há mais de um ano beneficiaram de ticagrelor adicionado à aspirina no ponto final primário (definido da mesma forma que em CURE): O risco diminuiu com uma dose de 2× 90 mg/d significativamente em 15% e com uma dose de 2× 60 mg/d por 16% em comparação com placebo (seguimento: três anos). No entanto, como era de esperar, também sofreram hemorragias graves com maior frequência [5].

“No CHD estável, eu recomendaria o ticagrelor (alternativamente clopidogrel) para DAPT depois do PCI, tendo em conta a situação actual do estudo, e o prasugrel (STEMI) e o ticagrelor (NSTEMI) para a síndrome coronária aguda”, diz o Prof Lüscher. “Na escala de risco-benefício, o benefício deve claramente superar o risco: A prevenção da morte, enfarte e trombose de stent são os objectivos – com o menor aumento possível do risco de hemorragia”. Em termos de duração, portanto, uma abordagem individualizada é a mais apropriada: por exemplo, a complexidade das alterações coronárias e comorbidades têm um impacto crítico em eventos futuros na síndrome coronária aguda, o que pode exigir um aumento da duração da terapia. “É importante encontrar o chamado ponto doce entre protecção e hemorragia (tab. 1)“, aconselhou o Prof. Lüscher. “Recomenda-se aos pacientes jovens, estáveis e saudáveis que tomem DAPT durante três a seis meses, em síndrome coronária aguda durante doze meses. Os pacientes complexos com doença arterial oclusiva periférica, diabetes, etc., devem ser tratados por mais tempo, se necessário”.

Tripla terapia

Dr. Jürg Hans Beer, Médico Chefe do Departamento de Medicina Interna do Hospital Cantonal Baden, discutiu a questão da terapia tripla. Aqui, o problema da avaliação do risco-benefício torna-se ainda mais grave. “Em princípio, o lema é: sangrar raramente é bom para si”, diz o Prof. Um grande estudo de coorte dinamarquês [6] mostra que a hemorragia fatal e não fatal na fibrilação atrial (FA) já aumenta com a terapia dupla – mas com o tratamento triplo que consiste em warfarina, aspirina e clopidogrel ainda mais acentuadamente, nomeadamente por mais de três vezes em comparação com a monoterapia com warfarina (HR 3,7; 95% CI 2,89-4,76).

As seguintes descobertas foram feitas no campo da fibrilação atrial nos últimos anos:

Fibrilação atrial sem CHD/stent: Aqui foi demonstrado que a adição de aspirina à anticoagulação oral com warfarina causa uma clara oscilação a favor do lado do risco: O risco de sofrer uma grande hemorragia aumentou significativamente em 53% no prazo de seis meses [7].

Fibrilação atrial após ICP: De acordo com o estudo WOEST [8], a terapia dupla com clopidogrel e anticoagulação oral (CAO) reduz significativamente o risco de hemorragia em 64% em comparação com o tratamento triplo com CAO, aspirina e clopidogrel (incidência acumulada 19,4 vs. 44,4%). O ponto final secundário definido como morte, enfarte do miocárdio ou AVC também ocorreu significativamente menos frequentemente. Especificamente, o risco foi reduzido em 40% com a terapia dupla (p=0,025). Um olhar mais atento mostrou que a diferença se devia principalmente a hemorragias menores e que as hemorragias graves não ocorreram com uma frequência significativamente menor. Globalmente, a WOEST encontrou, no entanto, uma clara oscilação do lado do benefício, omitindo um agente, o que Lamberts e colegas [9] confirmaram novamente no mesmo ano. Também concluem que o clopidogrel e o OAK têm um desempenho pelo menos igualmente bom em termos de segurança e eficácia, e tendem a desempenhar melhor do que a terapia tripla. Na sequência do estudo WOEST, as sociedades AHA/ACC/HRS emitiram uma recomendação de classe IIb (evidência B) para a combinação de um antagonista de vitamina K (VKA) e clopidogrel (pacientes VHF após ICP). As directrizes do ESC de 2014 também vêem a abordagem dupla com (N)OAK e 75 mg/d clopidogrel como uma alternativa para pacientes seleccionados.

Na terapia tripla, o clopidogrel não deve ser substituído pelo prasugrel em circunstância alguma – caso contrário, a taxa de sangramento aumenta significativamente (aumento do risco por um factor de 4,6), como mostrou um estudo em 2013 [10]. O mesmo tem sido válido para o ticagrelor até agora.

Conclusão

Em resumo, existem actualmente duas opções para VHF e síndrome coronária aguda/stenting:

• Em primeiro lugar, pode-se tratar com anticoagulação oral e DAPT, de preferência durante o menor tempo possível (1, 3 ou 6 meses). Se forem utilizados os novos anticoagulantes orais, deve ser escolhida a dosagem mais baixa. Com VKA, um INR alvo de 2-2,5 deve ser visado. Prasugrel e ticagrelor devem ser evitados na terapia tripla.
• Por outro lado, em alguns casos, é possível uma abordagem dupla com (N)OAK e clopidogrel.

Fonte: Symposium Interventional Cardiology, 26 de Março de 2015, Zurique

Literatura:

1. CAPRIE Steering Committee: Um ensaio aleatório, cego, de clopidogrel versus aspirina em doentes em risco de isquemia (CAPRIE). Comité Director do CAPRIE. Lancet 1996 Nov 16; 348(9038): 1329-1339.
2. Yusuf S, et al: Efeitos do clopidogrel para além da aspirina em doentes com síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST. N Engl J Med 2001 Ago 16; 345(7): 494-502.
3. Wiviott SD, et al: Prasugrel versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.
4. Mauri L, et al: Doze ou 30 meses de terapia antiplaquetária dupla após a colocação de stents farmacológicos. N Engl J Med 2014 Dez 4; 371(23): 2155-2166.
5. Bonaca MP, et al: Uso a longo prazo do Ticagrelor em Pacientes com Infarto do Miocárdio Prévio. N Engl J Med 2015 Mar 14 [Epub ahead of print].
6. Hansen ML, et al: Risco de hemorragia com terapia única, dupla ou tripla com warfarina, aspirina, e clopidogrel em doentes com fibrilação atrial. Arch Intern Med 2010 Set 13; 170(16): 1433-1441.
7. Steinberg BA, et al: Utilização e riscos associados da terapia com aspirina concomitante com anticoagulação oral em pacientes com fibrilação atrial: conhecimentos do Registo de Resultados para um Tratamento Melhor Informado da Fibrilação Atrial (ORBIT-AF). Circulação 2013 Ago 13; 128(7): 721-728.
8. Dewilde WJ, et al: Utilização de clopidogrel com ou sem aspirina em doentes em terapia anticoagulante oral e submetidos a intervenção coronária percutânea: um ensaio aberto, aleatorizado e controlado. Lancet 2013 Mar 30; 381(9872): 1107-1115.
9. Lamberts M, et al: Anticoagulação oral e antiplaquetas em doentes com fibrilação atrial após enfarte do miocárdio e intervenção coronária. J Am Coll Cardiol 2013 Set 10; 62(11): 981-989.
10. Sarafoff N, et al: Tripla terapia com aspirina, prasugrel, e antagonistas de vitamina K em pacientes com implante de stent farmacológico e uma indicação para anticoagulação oral. J Am Coll Cardiol 2013 21 de Maio; 61(20): 2060-2066.
11. Binder RK, Lüscher TF: Duração da terapia antiplaquetária dupla após a endoprótese da artéria coronária. Medicina Cardiovascular 2015; 18(1): 3-5.

CARDIOVASC 2015; 14(3): 31-34