A Conferência do IMPAKT sobre Cancro da Mama realizou-se em Bruxelas, em Maio. Os tópicos de discussão incluíram as características do tumor e dos resultados dos diferentes subtipos moleculares do carcinoma da mama nos homens. Além disso, tratava-se do tratamento combinado que consistia na inibição de CDK4/6 e PI3K/mTOR. O ciclo celular tumoral pode ser interrompido de forma mais sustentável do que com a monoterapia? E que mecanismos desempenham um papel nisto?
São poucos e distantes entre eles, mas existem: Homens com cancro da mama. Menos de 1% de todos os tumores mamários nos EUA afectam os homens. Como é sempre o caso das doenças raras, a situação dos dados deixa muito a desejar – especialmente no que diz respeito à biologia molecular destes tumores. Um estudo apresentado no congresso do IMPAKT testou agora as características e resultados dos diferentes subtipos de receptores no cancro da mama masculino.
Estavam incluídos 922 homens com subtipo de receptor conhecido. O programa do governo dos EUA “National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology and End Results” (SEER), no qual todos os casos de cancro da mama masculino foram registados desde 2010, serviu de base de dados. Dos 922 homens eram:
- 757 (82%) Receptor hormonal positivo e receptor HER2 negativo (HR+/HER2-)
- 135 (15%) Receptor Hormonal positivo e receptor HER2 positivo (HR+/HER2+)
- 19 (2%) triplo negativo (HR-/HER2-)
- 11 (1%) receptor hormonal negativo e receptor HER2 positivo (HR-/HER2+).
Como podem ser caracterizados os subtipos?
Os subtipos não diferiram significativamente em relação à etnicidade ou histologia – ou por outras palavras: os grupos eram semelhantes nestas características. Por outro lado, foi demonstrado que os homens com cancro da mama tri-negativo eram significativamente mais jovens na altura do diagnóstico do que os que tinham tumores receptores hormonais positivos. Os tipos de receptores também diferiram significativamente no que diz respeito ao grau histológico, estágio do tumor e estado de metástase no diagnóstico, bem como 1 ano de sobrevivência global. Em todos os subtipos, isto foi 95%. Olhando mais de perto para os grupos, foram encontradas diferenças claras a favor dos tumores que exprimem pelo menos um receptor: os doentes com o subtipo HR+/HER2- tinham o melhor prognóstico (96,7%), seguidos pelos doentes com HR-/HER2+ (90%) e com HR+/HER2+ (89,9%). As pacientes com tumores mamários triplos negativos tiveram de longe a pior taxa de sobrevivência, 67,9%.
Os dois parâmetros “fase tumoral global” e “estado nodal” apenas falharam o limiar de significância, ou seja, os subtipos não diferiram – pelo menos não numa medida estatisticamente relevante (p=0,052 e p=0,051).
Em conclusão, os subtipos de cancro da mama desempenham também um papel significativo nas características clínicas do tumor nos homens. Acima de tudo, os efeitos sobre o resultado e a patologia do tumor devem, portanto, ser também mais investigados no colectivo masculino.
Dois melhores do que um?
Outro estudo investigou o efeito da inibição combinada de CDK4/6 e PI3 kinase/mTOR sobre o ciclo celular tumoral in vitro e in vivo. Que os inibidores CDK4/6 (como o palbociclib, que é aprovado nos EUA) mostram actividade no cancro da mama receptor de estrogénio positivo é conhecido a partir de estudos pré-clínicos e clínicos. Sabe-se também que a sensibilidade aos inibidores CDK4/6 é limitada, ou seja, o ciclo das células tumorais não pode ser permanentemente interrompido. Se o tumor for exposto à substância durante um período de tempo mais longo, desenvolve-se resistência, contra a qual a combinação de diferentes substâncias activas oferece, na melhor das hipóteses, uma solução.
Ao analisar os processos biológicos, os investigadores conseguiram demonstrar que a inibição CDK4/6 por si só não consegue, de facto, uma paragem permanente do ciclo celular. A substância levou a um aumento da expressão da ciclina D1. Esta ciclina promove a iniciação repetida do ciclo celular independentemente da inibição do CDK4/6 através da ligação ao CDK2. O processo paradoxal só pode ser quebrado através de uma combinação: se um inibidor da via de sinalização PI3K-AKT-mTOR for adicionado, a sensibilidade das linhas celulares estrogénicas receptor-positivas à inibição CDK4/6 aumenta, uma vez que a expressão da ciclina D1 é agora suprimida. Desta forma, não há transição para a fase S do ciclo celular e pode ser conseguida uma paragem permanente do ciclo celular. Também interessante: enquanto a inibição CDK4/6 por si só impedia a apoptose, a combinação dos dois agentes induziu-a e foi também altamente eficaz in vivo. Assim, um efeito citostático tornou-se um efeito citotóxico.
No entanto, a adição de uma segunda substância não podia inverter os mecanismos de resistência que já tinham ocorrido, ou seja, não podia restaurar a sensibilidade das linhas celulares resistentes ao palbociclib. Os inibidores da cinase PI3 não tiveram qualquer efeito a este respeito.
Combinação altamente activa
Os resultados mostram que a inibição combinada CDK4/6 e PI3K/mTOR é altamente activa no cancro da mama receptor de estrogénios positivos e que os agentes em conjunto produzem um forte efeito citotóxico. Contudo, isto não inverteu a resistência ao palbociclib, razão pela qual são urgentemente necessárias novas abordagens terapêuticas para estes casos. O CDK2 é considerado importante tanto para a resistência inicial como para a resistência (adquirida) posterior. Embora os primeiros processos adaptativos possam ser abordados através da administração combinada, como mencionado acima, a resistência a longo prazo é deixada de fora. A mais eficaz é a combinação tripla que consiste em terapia endócrina, CDK4/6 e inibição da quinase PI3. Um estudo correspondente da fase I está actualmente a ser planeado.
Fonte: IMPAKT Breast Cancer Conference, 7-9 de Maio de 2015, Bruxelas
InFo ONCOLOGy & HaEMATOLOGy 2015; 3(7): 30-31
