A deficiência de ferro é uma comorbidade comum na insuficiência cardíaca crónica e está associada a uma morbilidade e mortalidade acrescidas, independentemente da presença de anemia. Em caso de insuficiência cardíaca crónica, deve ser realizado um rastreio anual da anemia. O estado do ferro (ferritina sérica, saturação da transferrina) e CRP devem ser realizados. Os critérios de diagnóstico da deficiência de ferro de acordo com o estudo FAIR-HF são: ferritina sérica <100 μg/l (deficiência absoluta de ferro), ferritina sérica 100-299 μg/l e saturação da transferrina <20% (deficiência funcional de ferro). Para a insuficiência cardíaca sistólica sintomática, a substituição do ferro parenteral, de preferência com carboximaltose de ferro, deve ser considerada para melhorar os sintomas.
A insuficiência cardíaca crónica é uma doença comum, afecta muitos sistemas de órgãos e ainda tem um mau prognóstico, apesar de directrizes de tratamento bem estabelecidas. Esta é uma das razões pelas quais a investigação sobre factores de risco modificáveis tem ganho importância nos últimos anos. A anemia e a deficiência de ferro como co-factores frequentes desempenham um papel prognóstico importante. A prevalência de deficiência de ferro em doentes com insuficiência cardíaca crónica é de cerca de 50% [1]. Os doentes hospitalizados com insuficiência cardíaca e anemia da NYHA IV apresentaram deficiência de ferro em cerca de 73% de acordo com biópsias de medula óssea [2]. A presença de anemia ou deficiência de ferro é também um indicador independente e forte de mau prognóstico [3]. No maior estudo FAIR-HF (Ferric Carboxymaltose in Patients with Heart Failure and Iron Deficiency) até à data, a correcção da deficiência de ferro através da suplementação com ferro intravenoso não teve qualquer efeito na mortalidade e morbilidade, mas foi capaz de melhorar significativamente a capacidade de exercício e os sintomas de insuficiência cardíaca em doentes com insuficiência cardíaca sistólica, mesmo no caso de deficiência de ferro sem anemia [4]. Outras abordagens para o tratamento da anemia, como os derivados da eritropoietina, também foram investigadas várias vezes. Devido à sua controversa eficácia e efeitos secundários cardiovasculares a longo prazo, não são mencionados nas directrizes da ESC (Sociedade Europeia de Cardiologia) para o tratamento da insuficiência cardíaca crónica [5].
Fisiopatologia
Os mecanismos subjacentes da anemia ou deficiência de ferro são multifactoriais e largamente análogos aos de outras doenças sistémicas crónicas como a artrite reumatóide ou a doença de Crohn. As formas mais comuns de anemia na insuficiência cardíaca são, de longe, a anemia inflamatória crónica (60%), seguida da anemia por deficiência de ferro (21%) [3]. Muitas vezes trata-se de uma deficiência “funcional” de ferro, em que as reservas de ferro são suficientemente preenchidas, mas a libertação e a reabsorção intestinal do ferro e, portanto, a biodisponibilidade são inibidas. Além da eritropoiese, o ferro também tem funções importantes nos processos metabólicos do coração e do músculo esquelético (enzima da cadeia respiratória), o que pode influenciar o desempenho.
Inflamação crónica
A insuficiência cardíaca está associada a um processo inflamatório crónico, na sua maioria subclínico. Isto leva à libertação de citocinas pró-inflamatórias (IL-6) e do factor de necrose tumoral (TNF), que reduzem a produção de EPO e a sensibilidade da medula óssea à EPO. Além disso, a IL-6 promove a síntese hepática e a libertação da hepcidina da fase aguda da proteína. Isto, por sua vez, inibe a ferroportina, de modo que a absorção e mobilização do ferro intestinal a partir das lojas são inibidas.
Outros co-factores importantes que podem causar anemia ou deficiência de ferro são a redução da produção de eritropoietina na insuficiência renal crónica, deficiência de vitamina B12 ou ácido fólico devido à desnutrição, e perda de sangue gastrointestinal oculto sob anticoagulantes orais. A utilização de inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina também pode favorecer o desenvolvimento da anemia, inibindo a síntese da EPO [6] (Fig. 1).
Diagnóstico de deficiência de ferro
Todos os doentes com insuficiência cardíaca sintomática NYHA II devem ser submetidos a um rastreio de anemia, incluindo uma análise ao sangue. Estado do ferro (contagem de sangue, ferritina plasmática, saturação de transferrina, receptor de transferrina solúvel). Isto também corresponde às Orientações do CES 2012 [7]. Na presença de anemia (Hb <12 g/dl nas mulheres, Hb <13 g/dl nos homens), deve ser realizado um exame de rotina das causas mais comuns de anemia. A ferritina sérica, como uma proteína de fase aguda, pode ser elevada com actividade inflamatória, pelo que uma ferritina sérica normal não exclui a deficiência de ferro. Por conseguinte, deve ser sempre determinado um PCR para estimar a actividade inflamatória e o valor diagnóstico da ferritina sérica.
Em relação à ferritina do soro, os valores de referência de aproximadamente >20 μg/l nas mulheres e >30 μg/l nos homens aplicam-se em indivíduos saudáveis. Nas doenças crónicas, contudo, uma deficiência de ferro já pode estar presente com uma ferritina de <100 μg/l.
A diferenciação entre deficiência absoluta e funcional de ferro na anemia inflamatória crónica pode ser feita com base na ferritina sérica e na saturação da transferrina (Tab. 1).
No caso de anemia por deficiência absoluta de ferro, a perda de sangue gastrointestinal também deve ser excluída.
Cálculo do défice e das necessidades de ferro
A fórmula de Ganzoni (Fig. 2), que é conhecida desde 1970, é ainda hoje o método mais utilizado para o cálculo do défice de ferro [8]. O peso corporal e a hemoglobina alvo podem ser utilizados para estimar as necessidades de ferro.
De acordo com a recomendação do fabricante de carboximaltose de ferro (Ferinject®), um alvo Hb de 13 g/dl e uma reserva de ferro de 15 mg/kg deve ser utilizado para um peso corporal inferior a 35 kg. Para um peso corporal superior a 35 kg, recomenda-se um Hb alvo de 15 g/dl e um ferro de reserva constante de 500 mg. Como regra geral, pode presumir-se um défice de ferro de aproximadamente 1000 mg de ferro para a maioria dos pacientes.
Terapia da deficiência de ferro – Como substituir?
Substituição oral: A experiência anterior demonstrou que a substituição oral por ferro, especialmente em pacientes com insuficiência cardíaca crónica, teve pouco sucesso devido às alterações fisiopatológicas da parede intestinal, ao perfil desfavorável dos efeitos secundários e à duração da terapia. Em doentes com anemia inflamatória crónica, o ferro administrado oralmente era pouco absorvido e só podia encher insuficientemente as reservas de ferro medidas pela ferritina do soro [9].
Substituição do ferro intravenoso: A aplicação do ferro parenteral evita a absorção enteral prejudicada e também a inibição mediada pela hepcidina da libertação de ferro. Nas Orientações ESC 2012, a substituição do ferro parenteral por carboximaltose de ferro, que foi utilizada no estudo FAIR-HF, é também mencionada pela primeira vez como uma opção terapêutica para deficiência de ferro ou anemia por deficiência de ferro na insuficiência cardíaca [7].
O estudo FAIR-HF foi publicado em 2009 e foi o primeiro grande estudo prospectivo duplo-cego, controlado por placebo, para investigar o tratamento da deficiência de ferro na insuficiência cardíaca usando carboximaltose de ferro i.v. [4]. Um total de 459 pacientes com insuficiência cardíaca sistólica (NYHA II [LVEF <40%] e NYHA III [LVEF <45%]) e deficiência de ferro (ferritina sérica <100 μg/l ou ferritina sérica de 100-299 μg/l e saturação de transferrina <20%) foram aleatorizados 2:1 (terapia vs. placebo). Os doentes com e sem anemia foram incluídos para uma gama de hemoglobina de 9,5-13,3 g/dl.
Usando a fórmula de Ganzoni descrita anteriormente, o défice de ferro foi calculado e 200 mg de carboximaltose de ferro foi administrada i.v. semanalmente até que o défice de ferro calculado fosse reabastecido. Subsequentemente, uma dose de manutenção de 200 mg i.v. foi administrada de quatro em quatro semanas até à 24ª semana do estudo. Após 24 semanas, houve uma melhoria significativa nos pontos finais primários do estado de saúde subjectivo (“auto-avaliação global do paciente reportado”) e da classificação da NYHA.
Os pontos finais secundários pré-definidos de desempenho físico (distância no teste de caminhada de 6 minutos) e qualidade de vida subjectiva foram também significativamente melhorados no grupo da carboximalose férrica após apenas quatro semanas. As análises de subgrupos mostraram benefícios semelhantes em doentes com ou sem anemia subjacente. Não houve diferenças entre os grupos de estudo em termos de mortalidade por todas as causas, morbilidade e hospitalizações.
Estes resultados confirmaram igualmente os resultados de estudos de menor dimensão anteriormente publicados, todos eles revelando efeitos terapêuticos favoráveis da suplementação de i.v. ferro medida pela capacidade de exercício, classificação da NYHA e qualidade de vida em doentes com insuficiência cardíaca crónica e anemia ou deficiência de ferro [10–12].
Agentes estimulantes da eritropoiese (ESA): O uso de darbepoietina em doentes com insuficiência cardíaca sistólica e anemia foi investigado no estudo RED-HF (Reduction of Events by Darbepoetin Alfa in Heart Failure) publicado em 2013 [5]. Não foi possível demonstrar um benefício de sobrevivência significativo com a darbepoietina, mas houve significativamente mais complicações tromboembólicas no grupo da darbepoietina. Assim, o tratamento da anemia com ESA não é geralmente recomendado em doentes com insuficiência cardíaca crónica, a menos que haja uma indicação do lado nefrológico.
Conclusões e recomendações terapêuticas para a prática
A deficiência de ferro e a anemia são co-factores prognósticos importantes e mostram uma elevada prevalência em doentes com insuficiência cardíaca crónica. Têm um impacto significativo na qualidade de vida e no desempenho. Um rastreio laboratorial anual de rotina com contagem de sangue e estado do ferro incl. A ferritina sérica e a saturação da transferrina devem ser feitas em todos os doentes com insuficiência cardíaca sintomática. Se estiver presente uma deficiência inexplicada de ferro, são indicados esclarecimentos de diagnóstico diferencial de anemia, em particular uma pesquisa endoscópica de hemorragia.
A fim de melhorar a sintomatologia e o desempenho dos pacientes, recomendamos que se considere a substituição do ferro parenteral, análoga aos critérios de inclusão do estudo FAIR-HF, em pacientes com ferritina sérica <100 μg/l ou uma ferritina sérica entre 100 e 299 μg/l e uma saturação de transferrina <20%. Com base nos dados actuais e na fraca disponibilidade fisiopatológica de ferro na insuficiência cardíaca, recomenda-se uma terapia de substituição de baixa dose com 200 mg i.v. uma vez por semana até que o défice de ferro calculado seja atingido (ver fórmula de Ganzoni).
Se a administração de doses únicas mais elevadas (por exemplo, 500 mg, 1000 mg) é igualmente segura e eficaz na insuficiência cardíaca está actualmente a ser investigada em ensaios clínicos. Em termos das provas até à data relativas à melhoria dos sintomas e ao perfil mais favorável dos efeitos secundários, acreditamos que a carboximaltose de ferro sem dextrano é preferível à sacarose de ferro.
Para avaliar o efeito da suplementação com ferro em pacientes com insuficiência cardíaca no que diz respeito aos pontos extremos difíceis da mortalidade, hospitalizações e efeitos a longo prazo, são necessários mais ensaios adequadamente alimentados e controlados por placebo. Neste momento, a questão também permanece sem resposta quanto a saber se a substituição do ferro intravenoso proporciona o mesmo benefício em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada. A este respeito, o estudo FAIR-HFpEF está a ser planeado.
Lukas Meier, MD
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