No ASCO-GI em São Francisco, o carcinoma hepatocelular foi um dos principais tópicos. Como pode a terapia ser optimizada e que opções têm os doentes que são progressivos durante ou após o tratamento com sorafenibe ou que não podem tolerar de todo a substância activa? Um estudo recente da fase III mostrou que a everolimus não conferia um benefício na sobrevivência global.
(ag) De acordo com Andrew X. Zhu, MD, Boston, a seguinte conclusão pode ser extraída do desenvolvimento do inibidor multikinase sorafenibe na terapia do carcinoma hepatocelular (HCC) até à data:
- Eficácia moderada em HCC avançado com a chamada cirrose infantil A
- Toxicidade e gestão de dose crítica
- Grande variabilidade de resultados dependendo da região geográfica, etiologia e gravidade da cirrose
- Mecanismo de acção desconhecido do sorafenibe em relação ao benefício e resistência clínica
- Sem biomarcadores preditivos válidos para sorafenibe no HCC.
Mesmo após a falha do sorafenibe, ainda não existe uma opção de tratamento eficaz para o HCC avançado. “O ensaio da fase III EVOLVE-1 estava agora a investigar a eficácia e segurança da everolimus nesta população de doentes”.
Um total de 546 pacientes foram inscritos no estudo, dos quais 362 receberam everolimus (numa dose de 7,5 mg/d) e 184 receberam placebo. Os participantes sofriam de HCC fase B ou C (de acordo com a chamada classificação BCLC) no momento da entrada no estudo. Foram progressivos durante ou após o tratamento com sorafenibe (80,8%) ou não toleraram tal terapia (19%). O medicamento em questão foi administrado continuamente até à sua progressão. Além disso, a toxicidade intolerável foi uma razão para a descontinuação.
Ponto final primário: A sobrevivência global foi determinada como o ponto final primário.
Pontos finais secundários: O tempo para a progressão, a extensão do controlo da doença e a segurança formaram os pontos finais secundários.
Resultados: A sobrevivência média global foi de 7,56 meses em everolimus e 7,33 meses em placebo. A diferença não foi, portanto, significativa (p=0,675). O tempo médio de progressão foi de 2,96 meses (everolimus) e 2,6 meses (placebo), e a taxa de controlo da doença foi de 56,1% e 45,1%, respectivamente (p=0,010). Os efeitos secundários mais comuns de grau 3/4 foram anemia, astenia, perda de apetite e aumento da carga viral da hepatite B.
“Os resultados mostram que a everolimus não pode melhorar a sobrevivência global desta população de doentes. O perfil de segurança era consistente com estudos anteriores”, concluiu Zhu. “Do mesmo modo, outro estudo da fase III conclui que o brivanib também não melhora significativamente a sobrevivência global na segunda linha em comparação com o placebo [1]. Além disso, vários outros estudos não conseguiram demonstrar a superioridade de certos agentes como o sunitinibe, o brivanibe e o linifanibe (inibidores da tirosina cinase) sobre o sorafenibe no cenário da primeira linha. O perfil de segurança das substâncias comparadas foi ainda pior na maioria dos casos. Tendo em conta estes resultados, a investigação de novos agentes moleculares para a forma avançada de HCC torna-se ainda mais importante”.
O que podemos aprender com estudos fracassados?
Segundo Zhu, há vários pontos a considerar se se quiser aprender com as provas da fase III que falharam até agora:
- Os dados da Fase II para avaliações da eficácia precisam de se tornar mais robustos.
- Pontos finais como a taxa de resposta global, o tempo de progressão e a sobrevivência sem progressão têm as suas limitações.
- A segurança e a tolerabilidade dos agentes/regimes testados são importantes.
- A heterogeneidade clínica e biológica do HCC influencia o efeito de terapias direccionadas.
Novas substâncias activas promissoras
Vários agentes que inibem as vias de hepatocarcinogénese estão em desenvolvimento clínico:
Agentes antiangiogénicos: Os HCC são tumores vasculares com níveis elevados de factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), que é um dos factores mais importantes na angiogénese do tumor hepático e está associado a uma sobrevivência mais fraca. A inibição da angiogénese é uma potencial estratégia terapêutica que tem sido intensamente investigada no campo do HCC durante muito tempo. Actualmente, por exemplo, o pazopanibe, lenvatinibe, axitinibe e ramucirumab estão em desenvolvimento clínico (Tab. 1).
inibidores de mTOR: Enquanto os dados pré-clínicos mostram que os inibidores de mTOR são eficazes na inibição do crescimento celular e da vascularização do tumor, everolimus, por exemplo, falhou no ensaio da fase III acima mencionado. No entanto, outros inibidores de mTOR, tais como temsirolimus e sirolimus, estão também em desenvolvimento.
Inibidores MET: Num estudo de fase II, tivantinib foi capaz de atrasar a progressão em pacientes de segunda linha com CHC em comparação com placebo, especialmente em tumores com níveis elevados de MET [2]. Por conseguinte, o complexo encontra-se actualmente na fase III.
“Em última análise, há uma necessidade urgente de encontrar novas formas de terapia. As falhas de alguns compostos na fase III não devem esconder o facto de que muitos novos fármacos estão actualmente em desenvolvimento e que está a ser feita uma investigação intensiva neste campo. Isto suscita a esperança de que mais progressos no tratamento do HCC estão reservados para nós”, concluiu Zhu a sua apresentação. “No entanto, o sorafenib continua a ser o único agente sistémico aprovado para o HCC. É importante que tentemos encontrar novas vias de acção e usar biomarcadores preditivos e classificações moleculares para prever a resposta a cada tratamento”.
Fonte: “Avanços na Gestão do Cancro do Fígado”, Sessão Geral 4 no Simpósio ASCO-GI – Cânceres Gastrointestinais, 16-18 de Janeiro de 2014, São Francisco
Literatura:
- Llovet JM, et al: Brivanib em Pacientes com Carcinoma Hepatocelular Avançado que eram Intolerantes à Sorafenib ou para quem a Sorafenib falhou: Resultados do Estudo BRISK-PS de Fase III Aleatorizado. J Clin Oncol 2013; 31: 3509-3516.
- Santoro A, et al: Tivantinib para tratamento de segunda linha de carcinoma hepatocelular avançado: um estudo aleatório, controlado por placebo, fase 2. Lancet Oncol 2013; 14: 55-63.
InFo Oncologia & Hematologia 2014; 2(3): 33-34
