É possível uma terapia individualizada e paliativa de primeira linha

A terapia para o cancro do pulmão de células não pequenas é individualizada e baseada na fase do tumor, histologia e marcadores moleculares preditivos, tendo em conta o perfil do paciente. A fim de maximizar o resultado terapêutico para cada paciente individual, é essencial a coordenação das diferentes modalidades terapêuticas por um quadro tumoral. Isto aplica-se a situações curativas mas também a situações paliativas.

O diagnóstico, estadiamento e tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) requerem a cooperação entre diferentes disciplinas. As diferentes modalidades terapêuticas têm de ser reunidas para um regime terapêutico individual. O quadro de tumores é a plataforma central de coordenação para isto. Seria desejável que todos os pacientes fossem apresentados e discutidos num quadro tumoral antes de iniciar uma terapia curativa ou paliativa, a fim de determinar um conceito terapêutico individualizado e, portanto, óptimo através da coordenação das várias modalidades terapêuticas. Para tal, devem ser incluídos os factores fase, histologia, análises moleculares, comorbidades, qualidade de vida e desejos e necessidades pessoais do paciente. Pneumologistas, cirurgiões torácicos, oncologistas médicos, radioterapeutas, patologistas, radiologistas e especialistas em medicina nuclear, elaboram uma decisão conjunta que define a terapia. Uma cooperação tão estreita é também importante no decurso de uma doença para poder oferecer novamente a melhor terapia individual numa nova situação de doença, tal como uma recaída.

A discussão do quadro tumoral no caso de um novo diagnóstico de carcinoma de brônquios celulares não pequenos pode ser descrita como se segue: Os tumores limitados ao pulmão são ressecados principalmente. Em caso de envolvimento e/ou infiltração de gânglios linfáticos mediastinais na área circundante, a terapia neo- ou adjuvante deve ser sempre discutida. Nas fases locais avançadas, os pacientes são tratados com abordagens multimodais, ou seja, quimioterapia combinada seguida de cirurgia ou quimioterapia e radioterapia. Para o cancro do pulmão metastásico, a terapia é determinada com base na histologia e nas características moleculares.

Encenação por meio de PET-CT

Avaliação dos gânglios linfáticos mediastinais: Nas fases iniciais do tumor, o estadiamento dos gânglios linfáticos no mediastino com elevada sensibilidade e especificidade deve ser solicitado, uma vez que o seu resultado tem uma grande relevância para o procedimento posterior. O significado clínico do PET-CT para o estadiamento dos gânglios linfáticos reside no seu elevado valor preditivo negativo. Se o PET-CT for negativo, podem ser dispensados mais diagnósticos de gânglios linfáticos invasivos.
Em contraste, o valor preditivo positivo é inferior. Os gânglios linfáticos mediastinais positivos PET devem, portanto, ser objecto de uma avaliação mais aprofundada. Hoje em dia, as técnicas menos invasivas são utilizadas principalmente para este fim através de punções broncoscópicas (sonografia endobrônquica [EBUS], endosonografia [EUS]), ou, se necessário, mediastinoscopia.
Manifestações extratorácicas: Outra força do PET-CT é a possibilidade de detecção de metástases extratorácicas. Para um estadiamento adequado do SNC, deve ser realizada uma RM do crânio em casos de suspeita clínica ou de metástase comprovada de gânglios linfáticos mediastinais [1].

Terapia das fases iniciais

O cancro do pulmão de células não pequenas sem metástases extratorácicas pode ser tratado por ressecção cirúrgica com intenção curativa. A sobrevida média após a cirurgia é de 46 meses – sem terapia apenas 14 meses – mas depende significativamente do tamanho inicial do tumor e do envolvimento dos gânglios linfáticos. O critério mais importante para um bom resultado de tratamento é a experiência da equipa de tratamento. Foi também demonstrado que centros com muitas operações (>150 por ano) podem conseguir uma melhor sobrevivência global do que aqueles com menos casos (<70 por ano) [2].

Nas fases I e II, a lobectomia, incluindo a linfadenectomia mediastinal, é visada. A mortalidade de 30 dias após as lobectomias é baixa (1%) e não aumentou mesmo em pacientes mais velhos com comorbilidades quando cuidadosamente seleccionados. A operação pode ser realizada de forma minimamente invasiva por toracoscopia.

Actualmente, as pneumonectomias só são necessárias em casos excepcionais, mas podem desempenhar um papel num conceito curativo global [3]. Podem ser evitadas através da ressecção selectiva dos brônquios ou artérias afectadas, como um manguito e a reanastomose do tecido pulmonar restante (ressecção do manguito, “ressecção da manga”). Tais ressecções estão a tornar-se cada vez mais frequentes. Exemplo: No caso de um carcinoma do lobo superior central, os lobos médio e inferior restantes são reanastomosados ao brônquio principal após a ressecção.

Outras intervenções de economia de tecido pulmonar, tais como segmentectomias, só são recomendadas para tumores periféricos pequenos (<2 cm) sem metástases de gânglios linfáticos (N0) [4].

A lobectomia minimamente invasiva (toracoscópica) é considerada como uma técnica cirúrgica para o carcinoma brônquico localizado e é utilizada em centros especializados em fases iniciais. Os pacientes após lobectomia toracoscópica têm uma sobrevivência de 5 anos comparável (ou em alguns estudos até melhor do que) após lobectomia aberta [5]. Além disso, a quimioterapia adjuvante é tolerada mais cedo e melhor.

Em pacientes com pequenos tumores e comorbilidades significativas, a radioterapia curativa intencional deve ser considerada, com um diagnóstico de dignidade feito com antecedência sempre que possível. A recolha de tecidos é particularmente importante para poder oferecer mais tarde uma terapia óptima com base nas características moleculares do tumor. A radioterapia estereotáxica (SBRT) e a tecnologia de alta precisão (por exemplo, Gamma ^Knife®, LINAC) são aqui utilizadas, o que permite um bom controlo local do tumor com toxicidade de radiação limitada [6].

Terapia de fases localmente avançadas com intenção curativa

Em doentes com tumores de fase IIIA (N2), definidos pela presença de metástases ipsilaterais dos gânglios linfáticos mediastinais, pode ser desenvolvido um conceito curativo multimodal se o doente estiver em bom estado geral.

A quimioterapia neoadjuvante pode ser recomendada no sentido da quimioterapia de indução, se a situação for avaliada como potencialmente operável. Uma vez que a quimioterapia é uma parte importante do conceito terapêutico nesta situação, a administração neoadjuvante assegura que a terapia sistémica pode ser administrada sem redução de dose e com boa tolerabilidade [7, 8].

A radio-quimioterapia definitiva pode ser recomendada para pacientes com tumores primários não operáveis, com radiação/chemoterapia concomitante recomendada para pacientes em bom estado geral [9].

Actualmente, um estudo na Suíça está a investigar se a adição de radioterapia pré-operatória em combinação com o cetuximab à quimioterapia é benéfica em situações muito avançadas e não-metastáticas (IIIB) (SAKK 16/08).

Terapia adjuvante após cirurgia

Nos doentes após a ressecção completa do cancro do pulmão de fase II e III, quatro ciclos de quimioterapia combinada adjuvante contendo cisplatina são agora considerados terapia padrão. Com base em análises retrospectivas (CALGB 9633), a terapia adjuvante também pode ser recomendada na fase IB e um tamanho de tumor superior a 4 cm.

Em doentes após ressecção tumoral completa na fase IB-IIB, três grandes ensaios randomizados mostram agora um prolongamento significativo da sobrevivência com quimioterapia combinada à base de platina [10–12].

A radioterapia pós-operatória (PORT) continua a ser controversa. Também aqui, estão em curso estudos para melhor descrever o significado. Por exemplo, o ensaio LungART está a testar PORT para doentes com envolvimento N2 após ressecção completa (Resumo 7658, ASCO 2007).

Contudo, apenas algumas das pessoas tratadas beneficiam de tratamento adjuvante. Isto levanta a questão das características biológicas que poderiam permitir a identificação prévia de tais pacientes. A medida em que as assinaturas de expressão genética podem ser usadas para identificar subgrupos com prognósticos diferentes e se isto pode ser usado para concentrar terapias adjuvantes em pacientes com um prognóstico desfavorável está actualmente a ser investigado (CALGB-30506). Alternativamente, estão também a ser feitas tentativas de utilizar estudos farmacogenómicos para prever se o tumor pode ser influenciado por certos agentes quimioterápicos. No entanto, ainda não foram caracterizados quaisquer marcadores preditivos.

Terapia paliativa baseada em histologia e biologia molecular

As estratégias terapêuticas na terapia paliativa têm mudado nos últimos anos. As novas estratégias baseiam-se na relevância “redescoberta” da morfologia diferenciada e em novas descobertas moleculares. O termo genérico “carcinoma de brônquios de células não pequenas” já não é suficiente para a decisão de tratamento. O termo “célula não pequena” resume histologicamente e molecularmente entidades extremamente heterogéneas. Já não satisfaz as necessidades da moderna selecção de fármacos, que é adaptada individualmente à morfologia e à biologia molecular.

A terapia orientada de acordo com a histologia exacta e, no caso dos adenocarcinomas, o estado de mutação do “Receptor do Factor de Crescimento Epidérmico” (EGFR) e o estado de translocação ALK (anaplastic lymphoma kinase) (EML4-ALK positivo) tornou-se estabelecido na prática oncológica diária. Os inibidores da tirosina cinase (TKIs) podem ser utilizados aqui com benefício terapêutico.

Crucial: O estado de mutação das células tumorais

Actualmente, os carcinomas de brônquios celulares não pequenos devem ser testados quanto ao seu estado de mutação antes de se iniciar a terapia paliativa. Todos os carcinomas pulmonares de células não-químicas devem ser decompostos no que diz respeito à presença de mutações EGFR. As mutações podem levar à activação da tirosina quinase intracelular do EGFR, dando às células tumorais um sinal de crescimento permanente. A isto chama-se uma mutação activadora. Estas mutações ocorrem mais frequentemente em não-fumadores [13]. As mutações EGFR mais relevantes são uma supressão no exon 19 e a mutação pontual L858R (exon 21) e G719X (exon 18). Contudo, há também mutações como a T790M (exon 20) que conferem resistência à terapia TKI. As drogas que podem ser usadas são o gefitinibe e o erlotinibe, que inibem a tirosina quinase do EGFR [14]. O afatinibe já está aprovado como tratamento de segunda linha nos EUA e na UE. Afatinib bloqueia o “Receptor do Factor de Crescimento Epidérmico Humano 2” (HER2/ErbB2) e ErbB4, além do “Receptor do Factor de Crescimento Epidérmico” (EGFR/ErbB1). Em doentes com mutação EGFR activada conhecida, o inibidor da tirosina cinase deve ser utilizado na primeira linha.

No adenocarcinoma do pulmão, pode também existir uma proteína de fusão patológica que consiste no “linfoma cinase anaplásico” (ALK) e no “microrganismo equinodérmico associado à proteína tipo 4” (EML4). Isto também leva a um sinal de crescimento descontrolado nas células tumorais. Esta mutação ocorre com muito menos frequência (aproximadamente 4-7%). Afecta principalmente os não-fumadores e quase nunca ocorre em combinação com outras mutações [15]. Os pacientes que são EML4-ALK beneficiam de tratamento positivo com crizotinibe. Actualmente, o crizotinibe é aprovado na Suíça como uma terapia de segunda linha para pacientes com uma translocação ALK.

Outras mutações raras para as quais existem potenciais inibidores da tirosina cinase envolvem o receptor EGF-2 (HER2) e o BRAF. Quase exclusivamente em adenocarcinomas de fumadores, são também observadas mutações do oncogene KRAS (transversalidade G-to-T). A presença de uma mutação KRAS correlaciona-se com um prognóstico globalmente mais pobre. No entanto, de momento, nenhuma consequência terapêutica pode ser extraída desta mutação [16].

A histologia aponta o caminho para a quimioterapia

A classificação histológica do adenocarcinoma do pulmão foi renovada e assim o termo pouco claro “carcinoma bronquio-alveolar (BAC)” foi também substituído. As pequenas lesões pré-invasivas são agora referidas como “adenocarcinoma in situ”. As lesões invasivas >5 cm são chamadas “carcinoma lepidídico”. Os carcinomas entre 3 e 5 cm são referidos como “minimamente invasivos” [17].

Além disso, a quimioterapia combinada contendo platina – com substâncias como vinorelbina, gemcitabina, pemetrexed e paclitaxel – deve ser vista como a terapia padrão ou de primeira linha para o carcinoma brônquico avançado [18].

Apesar de grandes esforços, ainda não foi possível definir marcadores preditivos fiáveis para agentes quimioterápicos 19, 20].

Pemetrexed é aprovado para o tratamento de carcinoma de células não escamosas. Pemetrexed é um novo membro da família dos antagonistas do ácido fólico. Em 2008, um ensaio aleatório mostrou que os pacientes com histologia epitelial não epitelial de placa beneficiavam melhor da terapia de combinação com pemetrexia e cisplatina em comparação com a combinação gemcitabina/cisplatina. O perfil de efeitos secundários da nova combinação também se revelou superior em termos de toxicidade hematológica e neutropenia febril [21].

O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal contra o factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). Bevacizumab em combinação com quimioterapia é aprovado na Suíça para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas com histologia não sequencial. Isto foi baseado em dois ensaios aleatórios: por um lado, a adição de bevacizumab à combinação carboplatina/paclitaxel melhorou a resposta ao tumor e prolongou a sobrevivência média por 12,3 meses – ou seja, mais do que apenas a quimioterapia (10,3 meses) [22]. Por outro lado, bevacizumab em combinação com cisplatina/gemcitabina obteve uma resposta tumoral significativamente mais elevada [23]. Contudo, isto não levou a um prolongamento da sobrevivência global [24].

Terapia de manutenção

O tratamento do carcinoma brônquico avançado de células não pequenas era geralmente com quatro (até um máximo de seis) ciclos de quimioterapia contendo platina. Os resultados de novos ensaios randomizados mostraram pela primeira vez que, em certas situações, a continuação do tratamento com terapia de manutenção a jusante pode prolongar a sobrevivência. É feita uma distinção entre duas formas de terapia de manutenção (Quadro 1) . Para “manutenção contínua”, estão disponíveis dados para gemcitabine [25] e pemetrexed plus bevacizumab [26], que foram capazes de mostrar uma vantagem em termos de sobrevivência sem progressão. Manutenção do interruptor testado positivo para pemetrexed [27], docetaxel [28], erlotinib [25] e gefitinib [29].

Cirurgia de metástase

No cancro do pulmão metástático de células não pequenas, isto é, na fase IV, a cirurgia tem apenas um papel limitado e é sempre uma decisão caso a caso. No caso de uma metástase cerebral singular de um carcinoma brônquico operável, é realizada uma ressecção neurocirúrgica em casos adequados. Segue-se a radiação de todo o cérebro e a ressecção cirúrgica do tumor primário, se não houver outras metástases noutros locais. Com a ressecção radical, este procedimento atinge uma taxa de sobrevivência de 5 anos de cerca de 40%.

Em situações especiais com metástases de órgãos isolados, especialmente metástases adrenais, a ressecção cirúrgica com intenção curativa também foi avaliada [30]. Tais intervenções são geralmente combinadas com terapia de sistema adjuvante ou neo-adjuvante.

CONCLUSÃO PARA A PRÁTICA

A encenação exacta, o diagnóstico histológico e a análise molecular são a chave para uma terapia individualizada e, portanto, para um resultado terapêutico optimizado.
O termo “cancro do pulmão de células não pequenas” engloba morfologicamente e molecularmente muitas entidades diferentes que devem ser descritas com precisão num único diagnóstico.
Actualmente, uma terapia individualizada e paliativa de primeira linha é possível de acordo com uma diferenciação histológica exacta e de acordo com o estado de mutação. Após a conclusão de quatro ciclos de terapia de primeira linha contendo platina, a terapia de manutenção melhora a sobrevivência sem progressão e pode resultar numa melhor sobrevivência global. Os doentes com uma doença estabilizada e uma boa condição geral parecem beneficiar mais aqui.
Para o carcinoma brônquico localizado, as lobectomias minimamente invasivas (toracoscópicas) são preferidas hoje em dia. Para tumores localizados centralmente, a ressecção do punho/camisa de preservação do tecido pulmonar é cada vez mais escolhida.
A quimioterapia combinada adjuvante contendo cisplatina é agora uma parte fixa da terapia após ressecção das fases tumorais IB (>4 cm), II e IIIA.

PD Ulf Petrausch, MD
Alessandra Curioni-Fontecedro, MD

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