À primeira vista, todos os exantemas têm o mesmo aspecto. Mas há muitas possibilidades: É um exantema de droga incipiente, um exantema reactivo, um exantema viral, uma alergia de contacto disseminada? Através de um sistema combinado de clínica, laboratório e patologia, o leitor deve ser ajudado a fazer um diagnóstico a fim de iniciar a terapia correcta, interromper e substituir os medicamentos suspeitos. Ou mesmo para não fazer nada.
O desenvolvimento de exantema agudo é dramático e por vezes ameaçador para o paciente. Ocorre frequentemente num momento desfavorável, pós-operatório, durante uma estadia hospitalar, no decurso de uma antibiose necessária, uma infecção. Está frequentemente associado a sintomas de acompanhamento, sintomas gerais e análises laboratoriais e sanguíneas anormais. Para o clínico, a questão nesse momento é se se trata de um exantema incipiente, um exantema reactivo ou outra doença de pele, se o medicamento pode ser continuado, ou qual o fármaco que pode ser culpado. As pessoas assumem frequentemente uma reacção alérgica, o que leva a uma taxa demasiado elevada de diagnóstico de alergia a medicamentos. Num estudo retrospectivo de 612 pacientes hospitalares com exantema agudo, foi demonstrado que quase metade eram reactivos ou outro exantema [1]. Aqui é necessária uma abordagem sistemática e é necessária a ajuda do dermato-alergista. O diagnóstico por vezes só pode ser feito com a combinação de história, exame clínico, laboratório, histopatologia e testes cutâneos.
A anamnese
A primeira coisa a saber é o dia exacto, na melhor das hipóteses com a ajuda das curvas de cuidado: Quando e onde começou o exantema, com comichão ou não? Foram iniciados ou reiniciados novos medicamentos após uma interrupção? Foi realizada alguma cirurgia? Após quantos dias, minutos ou horas os sintomas começaram? Foram tomados remédios à base de plantas, administrados meios de contraste? Existem sintomas acompanhantes, febre, dores articulares, sintomas gastrointestinais? Já houve alguma gripe, outra infecção ou várias infecções no passado? Há quanto tempo? As relações sexuais desprotegidas tiveram lugar? Existe risco de VIH, houve estadias no estrangeiro, houve ferimentos, mordeduras ou picadas de animais?
A investigação
Aqui, deve ser dada atenção à distribuição do exantema (localizado/generalizado/simétrico), as florescências primárias: são maculopápulas, papulovesículas, pústulas, pústulas, bolhas, um eritema? Qual é o seu tamanho? Existem sintomas de acompanhamento, tais como escorrimento, crostas, petéquias? As membranas mucosas são afectadas, as flexões, perianal, genital, palmo-plantar? Quais são as dinâmicas? As bolhas podem ser deslocadas (fenómeno Nikolsky)? Outras características tais como lesões confluentes, eritrodérmicas, cocardiformes? Existem tumefacções nos gânglios linfáticos?
Histopatologia
A histopatologia é um instrumento importante para diferenciar os vários exantemas de medicamentos, mas na melhor das hipóteses também pode contribuir para o diagnóstico de exantema alérgico de contacto, viral reactivo ou bacteriano, fornece informação sobre a presença de vasculite, neutrófilos, envolvimento epidérmico e necrose epidérmica (um sinal de desenvolvimento fulminante em possível necrólise epidérmica tóxica) [TEN](ou bolhas graves associadas à toxina estafilocócica). A presença de neutrófilos indica uma resposta a esteróides, eosinofilia perto da epiderme indica um evento alérgico ou auto-imune bolhoso, vasculite sem eosinofilia indica um evento reactivo (viral, estreptocócica, rickettsial) ou doença auto-imune sistémica.
Os testes e resultados
O exame básico inclui química clínica (valores hepáticos: medicamentos, viral), hemograma: linfopenia (doença viral), leucocitose (infecção, vasculite, síndrome de hipersensibilidade), eosinofilia (alergia), bem como CRP (infecção, vasculite). A IgM específica só faz sentido no caso de infecções nas primeiras quatro semanas e no caso de informações importantes sobre possíveis agentes patogénicos infecciosos (por exemplo, por causa de mulheres grávidas) ou no caso de suspeita específica de um agente patogénico como o VIH, EBV ou parvovírus B19. Uma vez que o exantema viral ocorre relativamente tarde (por vezes após 2 semanas, reactivo infeccioso por vezes após 3 semanas), a seroconversão com detecção de anticorpos específicos é importante. IgG possível tão cedo quanto 1-2 semanas após o início do exantema, cerca de quatro semanas após a infecção. Nas infecções estreptocócicas, o antiStrepto-Dornase-B-AK indica uma infecção activa melhor do que o ASLO-AK, que então persiste mais como seromarcador. Outros exames específicos tais como raio-X ou quantiferon só devem ser acrescentados se houver sintomas clínicos correspondentes (tosse, suores nocturnos), indicações de histologia ou persistência do exantema (reacção tuberculosa, líquen escrofulosorum, por exemplo = TB).
Laboratório de testes cutâneos/alergias
Em princípio, todos os medicamentos podem causar alergias do tipo imediato ou tardio. A classificação do exantema ajuda portanto a determinar o tipo de teste; teste intradérmico, teste de raspagem e teste de picada para reacções de tipo imediato e para testes de raspagem ou epicutâneos de tipo tardio com leitura após 24 e 48 horas. No entanto, a normalização dos testes é tanto mais pobre quanto menos frequentemente o medicamento tiver sido descrito para uma reacção alérgica. Do mesmo modo, a sensibilidade pode variar muito, mas felizmente é muito elevada para drogas frequentemente acusadas (penicilinas, novaminsulfona, heparinas, imidazoles, etc.). Os testes cutâneos não são recomendados em reacções medicamentosas muito severas para evitar uma recorrência teórica do exantema. No entanto, estudos recentes mostraram testes cutâneos seguros na síndrome de TEN e Steven-Johnson (SJS).
Outra opção de teste é realizar um teste de transformação linfocitária em laboratórios especializados (bem padronizado, mas comprovado especialmente para antibióticos, avaliação semi-quantitativa). Os testes de activação do basófilo e libertação de histamina após incubação com drogas ou alergénios naturais (plantas, venenos de insectos) também mostram diferentes resultados fiáveis. Os testes específicos de IgE encontram algumas alergias de tipo imediato a penicilinas e cefalosporinas, mas nenhuma alergia de tipo tardio.
Exantema de drogas e exantema reactivo
Com base num levantamento clínico prospectivo, exame histopatológico, testes e laboratório em doentes com sintomas iniciais de exantema generalizado, conseguimos identificar diferenças claras entre exantema alérgico e exantema reactivo [2].
Mais frequentemente, as reacções alérgicas a fármacos mostram início e acentuação nas flexões (axila, inguinal, ulnar e poplítea), braços e pernas interiores, nádegas e pescoço (Fig. 1a ). O exantema reactivo, por outro lado, encontra-se mais nas extremidades exteriores, palmoplantar e flancos (Fig. 1b). [3]. A histopatologia fornece uma indicação decisiva com um envolvimento mais forte da epiderme e dos granulócitos eosinófilos próximos da epiderme. No entanto, os vários exantemas de drogas e também os exantemas reactivos diferem uns dos outros pela activação de populações celulares individuais e os exantemas de drogas em particular por alterações epidérmicas parcialmente características. A eosinofilia pode ser encontrada no laboratório em alergias a medicamentos. Um aumento das enzimas hepáticas também pode ocorrer com infecções virais. Finalmente, é também importante confirmar ou excluir uma alergia a medicamentos iniciada durante este período com os testes cutâneos e métodos laboratoriais.
Vários exantema de drogas
Surgem aqui três questões:
- É uma reacção perigosa?
- Que forma de exantema de drogas é?
- O que é a droga desencadeadora?
Embora certos medicamentos predisponham a certas formas de exantema, em princípio todos os medicamentos e também produtos à base de plantas ou aditivos podem levar a qualquer forma de exantema de medicamentos. No entanto, os suspeitos habituais são antibióticos, analgésicos, antiepilépticos e meios de contraste. Os fármacos suspeitos foram administrados há 1-2 dias no caso de uma sensibilização já existente (urticária: dentro de 2 h, meios de contraste muitas vezes já após 12 h) ou após sete (pustulose exantematosa generalizada aguda [AGEP], vasculite alérgica) a dez dias (exantema maculopapular, TEN, SJS, exantema de fármacos do tipo eczema). A excepção aqui é a “reacção medicamentosa com eosinofilia e sinais sistémicos” ([DRESS], anteriormente: reacção de hipersensibilidade), que ocorre duas a doze semanas após o início da medicação (principalmente medicamentos anti-epilépticos).
É importante neste momento reconhecer as reacções potencialmente graves aos medicamentos, nomeadamente AGEP, DRESS, SJS e TEN. Esta última está associada a uma taxa de mortalidade que pode atingir 50%. Enquanto o Vestido se caracteriza por uma eosinofilia acentuadamente elevada, elevações hepáticas e envolvimento de outros órgãos (coração, pulmões), os outros diferem clinicamente ou histopatologicamente.AGEP geralmente começa com eritema universal no tronco e face e pústulas não maiores do que o tamanho de uma cabeça de alfinete, que muitas vezes só são detectados histopatologicamente devido ao seu pequeno tamanho, e inflamação rica em neutrófilos indicando uma resposta a esteróides sistémicos. SJS e TEN são definidas pela área de bolhas (SJS <10%, SJS/TEN sobreposição >10%, TEN >30%) e começam com máculas de eritema exsudativum multiforme (em oposição ao eritema exsudativum multiforme [EEM]) com um centro sombrio e envolvimento precoce da face e membranas mucosas. Uma biopsia precoce pode revelar a extensão esperada de necrose epidérmica com o desaparecimento de queratinócitos basais sem muita inflamação e, portanto, este diagnóstico. No entanto, o exantema maculopapular(Fig. 2) e o SDRIFE são os mais comuns, o que é quase sempre o máximo nas nádegas, inguinalmente e genitoanal.
Em todos os exantemas de drogas com uma selecção de possíveis estímulos, exantemas de drogas graves e a necessidade de obter medicamentos alternativos, é indicado um trabalho alergológico a partir de quatro semanas após o exantema(Fig. 3).
Fig. 2: Exantema medicinal maculopapular flexível
Fig. 3: Teste cutâneo positivo (scratch-patch) para simvastatina após 24 h.
Exantema reactivo
Muitas doenças virais e infecções estreptocócicas mostram um padrão típico de morfemas simples (por exemplo morbilliformes, escarlatiniformes, etc.) e uma sequência típica com uma latência definida para o momento da infecção, bem como um padrão de distribuição que frequentemente corresponde ao de outros exantemas reactivos(Fig. 4). São principalmente as infecções virais bem como o EEM que também vão para as mucosas, mostram lesões palmo-plantar e podem afectar mais os lados externos das extremidades. Excepto no caso do EEM, o tronco também está frequentemente envolvido (ver acima). Alguns exantemas virais como o sarampo com a forte reacção nas mucosas e o aparecimento do exantema atrás das orelhas, ou o parvovírus B 19 com a sementeira petequial reticular nas extremidades(Fig. 5) são bastante característicos. O CRP elevado, monocitose e linfopenia no hemograma, bem como os linfócitos reactivos, também fornecem indicações. A histopatologia do exantema viral mostra sobretudo inflamação superficial com linfócitos reactivos e, ao contrário do exantema medicamentoso, pouco envolvimento da epiderme. A hemorragia e a vasculite não são invulgares.
Além disso, encontramos frequentemente outras situações e agentes patogénicos bacterianos que conduzem a uma reacção cutânea. Quem está predestinado a desenvolver um exantema tão reactivo de origem não-viral? Encontramos frequentemente o exantema reactivo em doentes com doença inflamatória crónica do intestino, cirurgia repetida do intestino, superinfecções da pele ou infecções recorrentes. Neste caso, os antigénios bacterianos ou toxinas levam a uma “alergia à infecção” através de uma suposta sensibilização e reconhecimento pelo sistema imunitário adaptativo. As reacções são urticárias, maculopapulares, eczematosas ou multiforme e ocorrem rapidamente (1 a vários dias) após um procedimento ou quando os antibióticos são iniciados. Os estafilococos ocupam uma posição especial, levando a uma semeadura de eflorescências maculopapulares eczematosas ou confluentes em feridas superinfectadas e dermatoses (chamadas estafilococos), semelhante a uma dermatite de contacto dispersa(para distribuição ver Fig. 6). Histopatologicamente, o infiltrado é mais profundo no exantema bacteriano reactivo do que no exantema medicamentoso, no recrutamento de linfócitos dos vasos dérmicos mais profundos, e especialmente na reacção estafilocócica (também há granulócitos eosinofílicos). Biopsiado directamente na superinfecção, encontra-se naturalmente um infiltrado rico em neutrófilos e/ou provas de impetigo.
Fig. 4: Exantema viral, com petechiae, omitindo as flexões.
Fig. 5: Exantema característico de figura de relâmpago em parvovírus B19.
Limitação
As dificuldades de diagnóstico permanecem, no entanto, clinicamente em eritroderma, o que poderia ser uma expressão de uma dermatose generalizada como o eczema ou linfoma. Alguns exantemas de drogas, especialmente a síndrome de DRESS, são também uma expressão de reactivação viral e mostram as suas próprias leis, especialmente com envolvimento de órgãos internos, ou o exantema de drogas depende da presença de uma infecção viral (dia 10 exantema em EBV com penicilina) [4]. Outros problemas são a falta de normalização ou de informação sobre a sensibilidade ou especificidade dos testes cutâneos alergológicos ou LTT para muitos medicamentos. O tratamento com esteróides pode alterar grandemente o quadro histopatológico e levar a um rápido desaparecimento de granulócitos eosinófilos, neutrófilos e vasculite.
Conclusão
Confiámos muitas vezes no nosso instinto na avaliação do exantema e tomámos muitas vezes a decisão certa. Uma abordagem sistemática e a interacção de anamnese, recolha de sintomas clínicos, padrões de distribuição e características das lesões cutâneas tornam possível estabelecer um curso precoce e distinguir entre exantemas alérgicos e outros exantemas. Outras pedras angulares do esclarecimento são a análise de biópsias de pele, exames laboratoriais e, numa fase posterior, esclarecimentos alergológicos. Os medicamentos devem ser sempre tidos em conta, mas os doentes com infecções recorrentes e inflamação intestinal crónica, por exemplo, também sofrem reacções não alérgicas.
Distinguir as reacções medicamentosas do exantema reactivo ajuda na escolha correcta da terapia e da medicação. A acção rápida em casos de alergia a drogas pode encurtar significativamente as reacções graves da pele e das mucosas e melhorar o prognóstico.
Mark David Anliker, MD
Literatura:
- Heinzerling LM, et al.: A alergia a drogas é menos prevalecente do que se supunha anteriormente? Uma análise de 5 anos. Br J Dermatol 2012; 166: 107-114.
- Anliker MD, et al: Diferentes padrões de distribuição e padrões clínicos nas reacções alérgicas a medicamentos versus exantemas reactivos/parainfecciosos. Apresentação de poster na reunião anual do SGDV 2012, Berna, Suíça.
- Winnicki M, et al: Uma abordagem sistemática da dermatite de contacto sistémica e do exantema simétrico relacionado com drogas intertriginosas e flexurais (SDRIFE): um olhar mais atento sobre estas condições e uma abordagem das erupções intertriginosas. Am J Clin Dermatol 2011; 12: 171-180.
- Descamps V, et al: Ensaio de reacção em cadeia da saliva polimerase para detecção e acompanhamento da reactivação do herpesvírus em doentes com reacção a drogas com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS). JAMA Dermatol 2013; 149: 565-569.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2013, Número 4; 10-14
