Como diagnosticar e tratar correctamente

A hepatite auto-imune (AIH) é uma doença hepática crónica e progressiva caracterizada pelo quadro histológico da hepatite de interface, hipergamaglobulinaemia e auto-anticorpos circulantes. A AIH ocorre em todos os grupos etários e afecta mais frequentemente as mulheres do que os homens (proporção 3:1). O espectro da AIH varia de doença assintomática a hepatite aguda ou mesmo fulminante, a insuficiência hepática. Os corticosteróides são utilizados para induzir a remissão. Na terapia de manutenção, a azatioprina é preferível para reduzir o risco de recorrência durante pelo menos dois, de preferência quatro anos.

A hepatite auto-imune (AIH) é responsável por 11-23% de todas as hepatopatias crónicas. A incidência pode ser subestimada porque a hepatite viral é comum e quando a hepatite viral crónica está presente, qualquer hepatite autoimune concomitante pode passar despercebida. A incidência anual em caucasianos é de 0,1-1,9/100 000, e a prevalência é de 16,9/100 000 [1]. A AIH é responsável por 2,6% dos transplantes de fígado na Europa [2] e por 4-6% dos transplantes de fígado nos EUA [3]. As mulheres são afectadas cerca de três vezes mais frequentemente. Basicamente, a doença ocorre em todos os grupos etários, mas em 50% de todos os casos, a doença começa antes dos 30 anos de idade.

Patogénese

A patogénese exacta da AIH continua a não ser clara. O quadro clínico reflecte uma interacção complexa entre predisposição genética, factores desencadeantes, auto-antigénios e mecanismos imunoregulatórios, conduzindo em última análise a um processo imunológico (mediado por células, mediado por anticorpos ou em combinação) contra hepatócitos com desenvolvimento de inflamação crónica que conduz à cirrose. Os factores de desencadeamento exactos são desconhecidos; agentes infecciosos, medicinais e tóxicos são possíveis. A mímica molecular de antigénios estranhos e autogénios é a explicação mais comum para a perda de auto-tolerância [4].

Clínica

A AIH tem uma aparência muito heterogénea e flutuante. O diagnóstico é frequentemente atrasado porque muitas vezes apenas estão presentes sintomas ligeiros, não específicos de hepatite aguda e auto-limitada. O Quadro 1 dá uma visão geral das queixas típicas e dos resultados clínicos [5].

Existem diferentes formas de manifestação, que são brevemente discutidas a seguir:

Assintomático: O diagnóstico é feito com base num achado incidental de enzimas hepáticas elevadas em doentes assintomáticos.
Hepatite aguda: Início agudo em cerca de 40% dos casos. Uma anamnese detalhada revela frequentemente sintomas anteriores não específicos tais como episódios de mal-estar, náuseas e artralgia.
Insuficiência hepática aguda: Em casos raros, apresentação inicial como hepatite fulminante (5%) ou descompensação hepática (“doença queimada”) com ascite (20%), encefalopatia hepática (14%) e varizes hepáticas hemorrágicas de esófago (8%).
Cirrose hepática: Até 30% dos diagnósticos iniciais como cirrose hepática ou com complicações correspondentes.Uma característica típica da AIH é a sua associação com síndromes imunomédicas extra-hepáticas como a tiroidite auto-imune, vitiligo, alopecia, colite ulcerosa, artrite reumatóide, diabetes mellitus e glomerulonefrite.

Divisão

Com base na constelação de anticorpos, a AIH é classificada em três tipos diferentes (tipo I-III) (Quadro 2). A AIH tipo I é a AIH “clássica” e a forma mais comum em todo o mundo. Em comparação, a AIH tipo II é rara e afecta principalmente doentes pediátricos (raparigas/jovens). A ocorrência de AIH pode ocorrer em combinação com outras doenças auto-imunes do fígado (as chamadas “síndromes de sobreposição”). A AIH sobrepõe-se mais frequentemente à cirrose biliar primária positiva da AMA (cerca de 88%), mas a colangite esclerosante primária e a hepatite viral também podem estar presentes ao mesmo tempo.

Diagnósticos

O diagnóstico baseia-se numa combinação de achados clínicos, histológicos e serológicos, bem como na exclusão de outras hepatopatias crónicas (principalmente hepatite viral, hepatite induzida por drogas, hepatopatias hereditárias e metabólicas) [7]. Nenhuma descoberta única é patognomónica para a AIH. Por esta razão, várias pontuações foram estabelecidas no passado, com a pontuação recentemente publicada e simplificada por Hennes et al. é fácil de manusear na prática clínica diária [8]. A pontuação distingue entre um diagnóstico definitivo (mín. 7 pontos) e um provável (mín. 6 pontos) de AIH e baseia-se nos quatro critérios seguintes (Quadro 3):

Presença de auto-anticorpos
Imunoglobulina G (IgG) elevada
Histologia do fígado
Exclusão da hepatite viral

A sensibilidade e especificidade desta pontuação são elevadas: para um diagnóstico definitivo, os valores são 81% e 99%, respectivamente; para um diagnóstico provável, 88% e 97% [8].

Laboratório: Os exames químicos de laboratório mostram geralmente o quadro típico de danos hepatocelulares do fígado: as transaminases são claramente superiores aos parâmetros de colestase (AST: rácio ALP >3). Um quadro colestático com hiperbilirrubinemia directa predominante e elevação de ALP é mais raro. Além disso, em caso de suspeita de AIH, devem ser determinadas as globulinas gama e os auto-anticorpos contra antigénios nucleares (ANA), contra antigénios de células musculares lisas (“antigénio do músculo liso” [SMA]) e contra microssomas do fígado ou rim (“antigénio do microssoma do rim do fígado” [LKM]).
Autoanticorpos adicionais mais recentes incluem anticorpos contra o citosol do fígado 1 (LC-1), cujos títulos se correlacionam com a actividade inflamatória da AIH, ou anticorpos receptores asialoglicoproteicos (ASGPR). Estes podem ser detectados em até 90% do tipo I de AIH e têm significado prognóstico.

Histologia: A histologia é essencial para fazer um diagnóstico definitivo, mesmo que os achados histológicos não sejam específicos para a AIH [5]. Mesmo que a apresentação clínica seja aguda, histologicamente já existem normalmente sinais de hepatopatia crónica. A expressão histológica não está correlacionada com o grau de elevação dos valores hepáticos ou IgG. A histologia é assim um parâmetro mais fiável do que os resultados laboratoriais para estimar a gravidade da doença [9].
A imagem de uma doença necroinflamatória crónica é característica: portal e periportal (“necrose fragmentada”, “hepatite de interface”) bem como infiltrados monocíticos (linfoplasmocíticos) (Fig. 1). Em doenças graves e avançadas, existe uma extensa necrose e fibrose de ponte. A “hepatite de interface” não indica necessariamente um curso progressivo da doença, enquanto que a “necrose de ponte” aumenta a probabilidade de progressão para a cirrose. A especificidade do achado histológico global é de 81%, o valor preditivo positivo é de 68%. A diferenciação da hepatite induzida por drogas ou viral da AIH pode, portanto, por vezes ser difícil.

Fig. 1: A histologia hepática de uma menina de 12 anos mostra secções parcialmente fibrosadas do campo portal com infiltrados inflamatórios linfoplásicos densos e hepatite de interface activa. Coloração: hematoxilina-eosina.

Terapia

Indicações: De acordo com a Associação Americana para o Estudo das Doenças Hepáticas (AASLD), existem indicações absolutas e relativas para o tratamento da AIH (Quadro 4) [3].

Classificação da terapia: A terapia pode ser dividida em diferentes fases:

Indução de remissão
Manutenção de remissão
Afunilamento ou descontinuação
Terapia de uma recaída

Objectivo terapêutico: O objectivo da terapia é a remissão permanente. Classicamente, a remissão é definida como uma queda na AST <2 vezes a norma superior e normalização das gamaglobulinas [8]. No entanto, estudos recentes indicam que a normalização completa das enzimas hepáticas, histologia e gamaglobulinas deve ser o objectivo da terapia, uma vez que esta tem melhorado o prognóstico dos doentes tratados [10, 11].

Terapia padrão: Na terapia imunossupressora da AIH, a cooperação do prestador de cuidados primários com um especialista tem provado ser bem sucedida. Actualmente, a terapia padrão consiste em monoterapia ou terapia combinada com prednis(ol)-uma com/sem azatioprina, que se baseia em estudos prospectivos e não aleatórios desde os anos 60 até ao início dos anos 80. Os regimes de dosagem são mencionados no quadro 5. É importante que a dose de esteróides não seja reduzida demasiado depressa. A normalização da transaminase deve ser aguardada. No caso da terapia combinada esteróide/tiopurina, a azatioprina é rapidamente adicionada ao esteroide. Em caso de intolerância à azatioprina, é possível mudar para 5-mercaptopurina (Puri-Nethol) na mesma dosagem. A eficácia da combinação e da monoterapia é comparável, mas a terapia de combinação é a utilização de esteróides, associada a efeitos secundários menos graves (de 66% a <20% durante 18 meses de terapia) [12].

Terapia alternativa com budesonida: No maior estudo de terapia controlada até à data sobre a AIH, o valor da budesonida (3 × 3 mg) foi comparado com a prednis(ol)-uma em cada caso em combinação com azatioprina [13]. Ambos os braços do estudo mostraram uma taxa relativamente baixa de remissões completas, mas significativamente menos efeitos secundários dos esteróides no grupo dos budesonídeos (28% vs. 53%). A budesonida (2 × 3 mg) também parece ser bem adequada para a manutenção da remissão.
No entanto, a hipertensão portal ou cirrose é uma contra-indicação relativa à budesonida devido à redução do metabolismo [14].

Remissão e recaída significante de duração terapêutica suficiente: A remissão é alcançada em 65-75% dos casos após 24 meses de terapia. Cerca de 20% não atingem a remissão completa. A recorrência (aumento das transaminases e/ou sintomas durante a terapia ou durante o afilamento ou após a interrupção da terapia) ocorre em cerca de 50% dos casos no prazo de seis meses e em 80% após três anos após a interrupção da terapia, associada à progressão para cirrose hepática em quase 40% e ao desenvolvimento de insuficiência hepática em 14%.

A duração da terapia antes da cessação da imunossupressão parece ser o principal factor para distinguir os doentes em remissão sustentada dos doentes com recaída. Em comparação com a remissão sustentada de 67% com terapia >4 anos, esta taxa é de apenas 10% com terapia de 1-2 anos [15]. Por conseguinte, recomenda-se a interrupção da terapia apenas com base numa remissão clínica, histológica e bioquímica completa após dois, de preferência quatro anos no mínimo. A remissão histológica pode ser atrasada até oito meses em comparação com a remissão clínica e bioquímica.

Opções terapêuticas mais recentes (“segunda linha”): As opções de tratamento alternativo devem ser discutidas nos seguintes casos:

Falha no tratamento sob terapia padrão
Intolerância da terapia padrão
Evitar os efeitos secundários dos esteróides em doentes de alto risco
Estudos experimentais

Entre outros, micofenolato, mofetil (MMF), tacrolimus ou ciclosporina A são aqui utilizados.

Transplante hepático: Se a terapia falhar, o transplante hepático deve ser considerado numa fase inicial. Após transplante bem sucedido, a sobrevivência é boa (sobrevivência em 5 anos 91% [16]; sobrevivência em 10 anos 75% [cirrose: 62%]). O risco de recidiva no transplante é de 20-36% [16] e é ainda mais frequente nas crianças.

Monitorização e acompanhamento terapêutico: As transaminases e o nível de IgG indicam o sucesso da terapia e devem ser determinados regularmente (três a seis meses). A determinação de auto-anticorpos clássicos durante o curso não é útil, uma vez que o nível de título não está correlacionado com o grau de actividade. Recomenda-se uma biopsia hepática antes de interromper a terapia, uma vez que uma reacção inflamatória residual no fígado pode já indicar um risco aumentado de recorrência.
Na presença de cirrose, recomenda-se o rastreio do carcinoma hepatocelular. Além disso, os doentes com AIH devem receber a vacinação contra a hepatite A/B, bem como as habituais vacinas padrão [17].

Situações terapêuticas especiais

Pacientes em risco: Os riscos para os efeitos secundários da terapia são: metabolismo diabético, osteoporose, hipertensão arterial mal controlada, capacidade emocional ou história positiva de psicose. Estas situações de risco não são uma contra-indicação absoluta, mas os pacientes devem ser vigiados de perto e as substâncias que contêm esteróides, tais como azatioprina, devem ser utilizadas mais cedo.

Hepatite fulminante: Enquanto um pequeno estudo não demonstrou um benefício relevante dos esteróides na HI fulminante, a resposta dos esteróides em apresentação severa foi de 36-100% noutros estudos. Em geral, o encaminhamento imediato para um centro de transplante é recomendado para apresentação fulminante [18, 19].

Cirrose: Os pacientes com e sem cirrose apresentam um resultado comparativamente bom (morte e transplante de fígado como pontos finais) após dez anos (sobrevivência de 10 anos >90%), após o que a curva de sobrevivência dos pacientes com cirrose (sobrevivência de 20 anos <40%) cai significativamente em comparação com aqueles sem cirrose (sobrevivência de 20 anos <80%).

Cirrose descompensada: Embora o benefício do tratamento não seja claro na cirrose histologicamente inactiva, a resposta do tratamento na cirrose descompensada com hepatite activa pode ser muito boa. Em alguns casos, a regressão da fibrose também é possível [20].

Previsão

Os doentes com AIH sob tratamento adequado têm uma esperança de vida global normal com uma qualidade de vida bem mantida. No entanto, cerca de ¹⁄3 de doentes com AIH já têm cirrose hepática completa no primeiro diagnóstico, com um prognóstico correspondentemente mais pobre. Com excepção dos cursos fulminantes, o transplante de fígado pode ser evitado em quase todos os pacientes não cirróticos e na maioria dos pacientes com cirrose precoce.

Michael Christian Sulz, MD
PD Dr. med. Tilman J. Gerlach

CONCLUSÃO PARA A PRÁTICA

(AIH) é responsável por 11-23% de todas as hepatopatias crónicas, embora a incidência possa estar subestimada.
A patogénese exacta da AIH continua a não ser clara. O quadro clínico reflecte uma interacção complexa entre predisposição genética, factores desencadeantes, autoantigénios e mecanismos imunoregulatórios, resultando em última análise num processo imunológico contra os hepatócitos.
A AIH tem uma apresentação muito heterogénea e flutuante com diferentes manifestações que vão desde a hepatite assintomática à aguda, passando pela insuficiência hepática aguda e cirrose hepática.
O diagnóstico baseia-se numa combinação de achados clínicos, histológicos e serológicos, bem como na exclusão de outras hepatopatias crónicas. A partitura simplificada de Hennes et al. é fácil de manusear na prática clínica diária.
A terapia pode ser dividida em diferentes fases tais como indução, manutenção da remissão, afunilamento ou descontinuação e terapia de uma recaída.
O objectivo da terapia é a remissão permanente; a terapia padrão é a monoterapia ou terapia combinada com prednis(ol)on com/sem azatioprina.

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