Os doentes intolerantes às estatinas são um grupo de doentes difícil de tratar na gestão dos lípidos. Atualmente, com o estudo CLEAR Outcomes, foi demonstrado que existe uma opção terapêutica com um efeito favorável na incidência de eventos cardiovasculares com o ácido bempedóico.
A aterosclerose vascular começa na idade adulta jovem e progride ao longo de décadas. A doença está associada a uma morbilidade e mortalidade significativas devido a doença coronária, cerebrovascular e vascular periférica. A base da moderna prevenção e tratamento da aterosclerose é a redução dos níveis séricos de colesterol com inibidores da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima (HMG-CoA) redutase (estatinas). As estatinas reduzem os níveis de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), abrandam a progressão da aterosclerose e reduzem a morbilidade e a mortalidade associadas a eventos coronários, cerebrovasculares e vasculares periféricos. A terapêutica com estatinas de alta intensidade é recomendada para todos os doentes com doença vascular aterosclerótica estabelecida e para os doentes com elevado risco de doença vascular aterosclerótica. Infelizmente, uma percentagem significativa (cerca de 10%) dos doentes que poderiam beneficiar de estatinas não podem ou não querem tomá-las, principalmente devido a sintomas relacionados com os músculos [1].
Ácido bempedóico – Nova esperança para os doentes com colesterol!?
O ácido bempedóico é um pró-fármaco: tem de ser convertido pela acil-CoA sintetase 1 de cadeia muito longa (ASCVL1) num tioéster de CoA, que é o metabolito ativo. O tioéster da CoA inibe a adenosina trifosfato citrato liase, que está a montante da HMG-CoA redutase na via da biossíntese do colesterol (Fig. 1) [2]. Através de um mecanismo diferente do das estatinas, o ácido bempedóico inibe a via do mevalonato, conduzindo à depleção do colesterol celular e à subsequente regulação positiva dos receptores hepáticos de LDL, reduzindo assim os níveis circulantes de colesterol LDL. A terapêutica com ácido bempedóico apresenta vantagens teóricas relativamente à utilização de estatinas. Uma vez que o ácido bempedóico é um pró-fármaco, só deve ser ativo em tecidos que expressem ASCVL1. O fígado contém ASCVL1 em abundância, facilitando assim a redução dos níveis de colesterol pelo ácido bempedóico; o tecido muscular, por outro lado, não exprime ASCVL1. Assim, o ácido bempedóico pode oferecer uma vantagem sobre as estatinas na prevenção de sintomas miopáticos ou hiperglicemia, porque não se espera que o ácido bempedóico iniba a síntese de colesterol ou isoprenóides no músculo [2].
Em vários estudos, o ácido bempedóico reduziu os níveis de colesterol LDL em 17 a 28%, um resultado que levou à aprovação pela Food and Drug Administration e pela Agência Europeia de Medicamentos para esta indicação em 2020. No entanto, até à data, não existem dados de ensaios controlados e aleatorizados sobre os efeitos do ácido bempedóico nos eventos cardiovasculares. O estudo CLEAR Outcome preenche agora esta lacuna ao investigar os efeitos do ácido bempedóico nos eventos cardiovasculares adversos numa população mista de doentes para os quais a prevenção primária ou secundária está clinicamente indicada, mas que não podem ou não querem tomar as doses de estatinas recomendadas nas directrizes [3].
O ácido bempedóico e a prevenção das doenças cardiovasculares
Foram aleatorizados 13 970 pacientes; 6992 foram afectados ao grupo do ácido bempedóico e 6978 ao grupo do placebo. As características de base dos doentes nos dois grupos de estudo eram semelhantes. A idade média (± DP) foi de 65,5 ± 9,0 anos, 6740 doentes (48,2%) eram do sexo feminino, 6373 (45,6%) tinham diabetes, 9764 (69,9%) tinham recebido tratamento cardiovascular prévio, 3174 (22,7%) estavam a tomar uma estatina e 1612 (11,5%) estavam a receber ezetimiba. O nível médio de colesterol LDL era de 139,0 mg por decilitro (3,59 mmol por litro), o nível médio de colesterol de lipoproteínas de alta densidade era de 49,5 mg por decilitro (1,28 mmol por litro), o nível médio de triglicéridos era de 159,0 mg por decilitro (1,80 mmol por litro) e o nível médio de proteína C-reactiva de alta sensibilidade (PCR) era de 2,3 mg por litro. Os doentes foram seguidos durante uma mediana de 40,6 meses. A duração da exposição ao ácido bempedóico e ao placebo foi semelhante, com os doentes a receberem o medicamento atribuído durante 82,7% e 81,0% do tempo potencial de seguimento, respetivamente. Uma avaliação completa do endpoint primário estava disponível para 13.313 pacientes (95,3%) e o estado vital estava disponível para 13.886 (99,4%).
O endpoint primário foi um composto de quatro componentes de eventos cardiovasculares adversos graves, definidos como morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou revascularização coronária, conforme determinado por uma análise do tempo até ao primeiro evento. Os principais endpoints secundários, que também foram avaliados numa análise do tempo até ao primeiro evento e testados numa ordem hierárquica, incluíram um composto triplo de morte por causas cardiovasculares, acidente vascular cerebral não fatal ou enfarte do miocárdio não fatal, enfarte do miocárdio fatal ou não fatal, revascularização coronária, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal, morte por causas cardiovasculares e morte por qualquer causa.
Efeito no colesterol LDL e na PCR de alta sensibilidade
Os efeitos dos programas de estudo sobre o colesterol LDL e a PCR de alta sensibilidade ao longo do tempo são apresentados na Figura 2. O nível médio de colesterol LDL após 6 meses de tratamento com ácido bempedóico foi de 107,0 mg por decilitro (2,77 mmol por litro) em comparação com 136,0 mg por decilitro (3,52 mmol por litro) com placebo, uma diferença de 29,2 mg por decilitro (0,76 mmol por litro); a diferença observada na redução percentual foi de 21,1 pontos percentuais (intervalo de confiança de 95% [CI]20,3-21,9) a favor do ácido bempedóico. Após seis meses, a redução do colesterol LDL, ajustada para os dados em falta utilizando um modelo de mistura de amostras, foi de 20,3 pontos percentuais. A diferença média no tempo da redução do colesterol LDL entre os grupos do ácido bempedóico e do placebo, ao longo da duração do estudo, foi de 22,0 mg por decilitro (0,57 mmol por litro); a diferença nas reduções percentuais foi de 15,9 pontos percentuais a favor do ácido bempedóico. Dos pacientes do grupo do placebo, 15,6% receberam terapia adicional para baixar os lípidos, em comparação com 9,4% dos pacientes do grupo do ácido bempedóico. Aos seis meses, a diferença na variação percentual da média da PCR de alta sensibilidade foi de -21,6 pontos percentuais (IC 95%, -23,7 a -19,6) a favor do ácido bempedóico.
Incidência cumulativa de eventos cardiovasculares
Um evento de ponto final primário (morte por causas cardiovasculares, enfarte do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou revascularização coronária) ocorreu em 819 doentes (11,7%) no grupo do ácido bempedóico e em 927 doentes (13,3%) no grupo do placebo (hazard ratio, 0,87; 95% CI, 0,79-0,96; p=0,004). O risco de eventos relacionados com os três primeiros parâmetros secundários chave foi significativamente menor no grupo do ácido bempedóico do que no grupo do placebo. A morte por causas cardiovasculares, acidente vascular cerebral não fatal ou enfarte do miocárdio não fatal (o primeiro ponto final secundário chave) ocorreu em 575 doentes (8,2%) no grupo do ácido bempedóico e em 663 doentes (9,5%) no grupo do placebo (hazard ratio, 0,85; 95% CI, 0,76-0,96; p=0,006). O enfarte do miocárdio fatal ou não fatal (o segundo grande endpoint secundário) ocorreu em 261 doentes (3,7%) no grupo do ácido bempedóico e em 334 doentes (4,8%) no grupo do placebo (hazard ratio, 0,77; 95% CI, 0,66-0,91; p=0,002). A revascularização coronária (o terceiro grande endpoint secundário) ocorreu em 435 doentes (6,2%) no grupo do ácido bempedóico e em 529 doentes (7,6%) no grupo do placebo (hazard ratio, 0,81; IC 95%, 0,72-0,92; p=0,001). Os resultados para os outros parâmetros secundários importantes (acidente vascular cerebral fatal ou não fatal, morte por causas cardiovasculares e morte por qualquer causa) não diferiram significativamente entre o grupo do ácido bempedóico e o grupo do placebo.
Eventos adversos e resultados laboratoriais relevantes para a segurança
A frequência global de acontecimentos adversos, acontecimentos adversos graves e acontecimentos adversos que levaram à interrupção do programa de estudo não diferiu significativamente entre o grupo do ácido bempedóico e o grupo do placebo. A frequência dos acontecimentos adversos predefinidos de interesse especial notificados pelo investigador foi semelhante nos dois grupos de estudo, com exceção dos aumentos dos níveis de enzimas hepáticas (4,5% no grupo do ácido bempedóico versus 3,0% no grupo do placebo) e dos acontecimentos renais (11,5% no grupo do ácido bempedóico versus 8,6% no grupo do placebo). Foram registadas mialgias em 5,6% dos doentes do grupo do ácido bempedóico e em 6,8% dos doentes do grupo do placebo. A rabdomiólise foi identificada pelos investigadores em oito doentes (0,06%), dois dos quais (um em cada grupo de estudo) preencheram os critérios de diagnóstico de rabdomiólise. Os aumentos dos níveis de aminotransferase hepática superiores a três vezes o limite superior do intervalo normal ocorreram mais frequentemente no grupo do ácido bempedóico do que no grupo do placebo, e as alterações médias dos níveis de creatinina e de ácido úrico em relação à linha de base foram maiores no grupo do ácido bempedóico. A incidência de hiperuricemia foi mais elevada no grupo do ácido bempedóico do que no grupo placebo (10,9% vs. 5,6%), tal como a incidência de gota (3,1% vs. 2,1%) e de colelitíase (2,2% vs. 1,2%).
Os benefícios do ácido bempedóico são agora mais claros
Os resultados convincentes do estudo CLEAR Outcomes irão e deverão aumentar a utilização do ácido bempedóico em doentes com doença vascular aterosclerótica estabelecida e em doentes com elevado risco de doença vascular que não podem ou não querem tomar estatinas. No entanto, é prematuro considerar o ácido bempedóico como uma alternativa às estatinas. Dada a evidência esmagadora dos benefícios vasculares das estatinas, os médicos devem continuar a esforçar-se por prescrevê-las na dose máxima tolerada para os doentes adequados, incluindo aqueles que descontinuaram as estatinas devido a suspeitas de efeitos secundários. Embora o ácido bempedóico também reduza os níveis de colesterol LDL em pacientes que tomam estatinas, o benefício clínico do ácido bempedóico em adição à terapia padrão com estatinas é desconhecido [1].
Duas observações do estudo CLEAR Outcomes requerem uma investigação mais aprofundada. Dada a fisiopatologia da aterosclerose, a evidência de um maior efeito do ácido bempedóico na coorte de prevenção primária do que na coorte de prevenção secundária deve-se provavelmente ao acaso. No entanto, é plausível que os doentes beneficiem mais da administração precoce de ácido bempedóico durante o curso da doença aterosclerótica ou que as terapêuticas concomitantes reduzam o benefício do ácido bempedóico na coorte de prevenção secundária. Como observam os investigadores, este resultado poderia dever-se a uma terapia concomitante eficaz, a períodos de tratamento e de observação demasiado curtos ou à ausência real de efeito do ácido bempedóico na mortalidade. Muitos estudos individuais sobre as estatinas também não mostraram qualquer efeito do medicamento na mortalidade; foi apenas através da meta-análise de vários ensaios clínicos que o efeito das estatinas na mortalidade se tornou claro [1].
O ácido bempedóico foi agora acrescentado à lista de alternativas às estatinas, baseadas em provas, para a prevenção primária e secundária em doentes com elevado risco cardiovascular. Os benefícios do ácido bempedóico são agora mais claros e cabe agora aos clínicos traduzir esta informação numa melhor prevenção primária e secundária para um maior número de doentes em risco que, consequentemente, beneficiarão de menos eventos cardiovasculares [1].
Literatura:
- Alexander JH: Benefícios do ácido bempedóico – Clearer Now. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2301490.
- Keaney JF, Jr: Bempedoic Acid and the Prevention of Cardiovascular Disease (O ácido bempedóico e a prevenção de doenças cardiovasculares). N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMe2300793.
- Nissen SE, et al: Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med 2023; doi: 10.1056/NEJMoa2215024.
CARDIOVASC 2023; 22(2): 22-24
