Perspectivas para os doentes com DRC

A doença renal crónica (DRC) está associada a uma série de complicações cardiovasculares. Devido à elevada taxa de mortalidade atribuível à doença cardiovascular, a maioria dos doentes com DRC progressiva morre antes de atingir a insuficiência renal. O que deve procurar em doentes com DRC com hipertensão resistente ao tratamento e que opções terapêuticas estão disponíveis.

A hipertensão resistente é definida como a pressão arterial que permanece descontrolada apesar da utilização concomitante de ≥3 classes de medicação anti-hipertensiva ou do tratamento com ≥4 classes de medicação anti-hipertensiva, independentemente dos níveis de pressão arterial.

A American Heart Association (AHA) reviu a definição de hipertensão resistente em 2018 e acrescentou três aspectos importantes à definição:

Bei Patienten mit etablierten kardiovaskulären Erkrankungen oder solchen mit einem 10-Jahres-Risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen von mehr als >10% liegt die Blutdruckschwelle für die Kontrolle niedriger (unter <130/80 mmHg)
Zusätzlich zu Renin-Angiotensin-System (RAS)-Inhibitoren sollten bei der Behandlung dieser Patienten immer ein lang wirksamer Kalziumkanalblocker und ein Diuretikum eingesetzt werden.
Die pseudoresistente Hypertonie, die durch einen «Weisskitteleffekt» oder die Nichtanwendung von blutdrucksenkenden Medikamenten verursacht wird, sollte ausgeschlossen werden.

Para fazer o diagnóstico de hipertensão resistente, devem ser cumpridos vários critérios, como explicou o Prof. Dr. Andrzej Więcek, do Departamento de Nefrologia, Transplantação e Medicina Interna da Universidade Médica da Silésia, Katowice, numa palestra de revisão [1]: Em primeiro lugar, os doentes que tomam 3 ou mais medicamentos para a hipertensão devem ser rastreados e a medição exacta da pressão arterial deve ser confirmada (geralmente através da medição ambulatória da pressão arterial de 24 horas ou da medição em casa). Depois disso, os hábitos de vida saudáveis e as restrições de sódio, bem como a adesão à medicação anti-hipertensiva, devem ser revistos e discutidos com o doente, o que pode ser bastante difícil. A próxima coisa a fazer é parar de tomar medicamentos ou outras substâncias que aumentam a tensão arterial. Devem ser administrados diuréticos que não tenham sido utilizados anteriormente. Por fim, as causas secundárias de hipertensão também devem ser excluídas.

Fisiopatologia complexa

Um documento de revisão recentemente publicado pelo Grupo de Trabalho Europeu de Medicina Renal e Cardiovascular da Associação Europeia [2] mostra que a fisiopatologia da hipertensão arterial em doentes com doença renal crónica é muito complexa quando a taxa de filtração glomerular (TFG) global diminui: Há uma diminuição da natriurese seguida de expansão do fluido extracelular, que é um dos factores mais importantes na patogénese. O fator seguinte é a vasoconstrição causada pelo aumento da atividade do sistema nervoso simpático e pelo aumento da atividade do sistema renina-angiotensina. Por fim, a disfunção endotelial é causada principalmente pela redução da biodisponibilidade do óxido nítrico.

A prevalência de hipertensão resistente é duas a três vezes superior em doentes com DRC moderada a avançada do que na população sem DRC. De acordo com o Prof. Więcek, é também importante distinguir entre

uma hipertensão aparentemente resistente ao tratamento e
hipertensão verdadeiramente resistente ao tratamento (com medição adequada da tensão arterial e informações sobre a utilização de medicamentos) diagnosticada quando se exclui a hipertensão pseudo-resistente.

Pela primeira vez, foi realizada uma revisão sistemática e uma meta-análise para estimar a prevalência específica da hipertensão aparentemente resistente ao tratamento, pseudo-resistente e efetivamente resistente ao tratamento entre os doentes tratados com hipertensão em todo o mundo. Além disso, foi determinada a prevalência de hipertensão aparente em doentes com DRC [3]. Para esta análise, foi utilizada a pressão arterial não controlada com um valor ≥140/90 mmHg. Foram incluídos 91 estudos publicados entre 1991 e 2017 que incluíam dados de uma amostra conjunta de 3 207 911 pacientes com hipertensão a tomar medicação anti-hipertensiva em todo o mundo. A maioria dos estudos (n=64, 70%) utilizou apenas a tensão arterial prática.

Os resultados mostram que a gama de hipertensão resistente aparente de cerca de 10% a 14% era bastante ampla, mas a principal proporção de hipertensão resistente em todos os doentes hipertensos (excluindo os doentes CDK) era de 14,69%, explicou o especialista. 10,25% foram para hipertensão verdadeiramente resistente. Também neste grupo, a variação foi bastante ampla, de 5% a 30%. Curiosamente, a hipertensão pseudo-resistente também foi encontrada em 10,26% desta população hipertensa. A prevalência de hipertensão resistente aparente em doentes com DRC foi calculada em 28,8%. Uma percentagem quase semelhante de 21,6% foi encontrada em doentes com transplante renal. No entanto, a prevalência da verdadeira hipertensão resistente em doentes com DRC foi ligeiramente inferior, com 22,9%. A proporção de hipertensão pseudo-resistente nos doentes com DRC foi de apenas 7%, inferior à da população em geral, onde a proporção de hipertensos foi superior a 10%.

Spironolactone com benefícios

As últimas directrizes de 2021 da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC) para o tratamento da hipertensão na população em geral sugerem que uma combinação fixa de 2 ou 3 medicamentos, como os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou um bloqueador dos receptores da angiotensina (BRA) mais um bloqueador dos canais de cálcio (BCC) ou um diurético, deve ser utilizada na terapêutica de primeira e segunda linha. Se esta combinação não for suficiente para atingir o objetivo de uma pressão arterial sistólica de <140 a 130 mmHg, a terapia combinada de 3 medicamentos com IECA ou BRA mais CCB mais diurético deve ser utilizada na terceira linha de terapia, se tolerada. Se esta terapia combinada de 3 medicamentos também não atingir o efeito desejado, a espironolactona é sugerida na quarta linha de terapia. Baseia-se no estudo Pathway 2, no qual a espironolactona demonstrou ser o medicamento adicional mais eficaz para o tratamento da hipertensão resistente (Fig. 1) [4].

No entanto, para os doentes com DRC, foi sugerida uma pressão arterial sistólica (PAS) alvo mais baixa de <120 mmHg na diretriz KDIGO 2021 [5], se tolerada. Więcek: bloqueador do sistema renina-angiotensina como terapia de primeira linha, além disso, recomenda-se um bloqueador dos canais de cálcio de ação prolongada e diuréticos. Os β-bloqueadores são recomendados quando existem indicações especiais, sobretudo por razões cardiovasculares.

A vantagem da espironolactona em relação à doxazosina ou ao bisoprolol no Pathway-2 foi clara, mas os doentes com uma eGFR inferior a <45 ml/min/1,73^m2 e uma concentração de potássio sérico de >4,5 mmol/l foram excluídos deste estudo. “Por isso, devemos lembrar que a espironolactona não é recomendada em pacientes com CDK com uma eGFR <45 ml/min/1^,73m2 “, disse o nefrologista. Neste caso, o estudo AMBER tinha demonstrado que, em doentes com hipertensão resistente e doença renal crónica avançada, a utilização concomitante de Patiromer permite uma utilização mais sustentada da espironolactona, reduzindo o risco de hipercaliemia [6].

Perspectivas terapêuticas

Em perspetiva, o perito mencionou uma série de opções que poderiam ser consideradas para a terapia da hipertensão arterial resistente em doentes com DRC:

Os inibidores do SGLT2 podem reduzir o risco de hipercaliemia e até reverter o aumento do potássio sérico causado pelo tratamento combinado com IECA/ARB e antagonistas dos receptores mineralocorticóides (MCR) em doentes com doença renal crónica.
O antagonista não esteroide dos MCR, a finerenona, foi objeto de vários estudos, mas o seu efeito na tensão arterial é muito modesto. Em contrapartida, a esaxerenona e a ocedurenona têm uma influência significativa na tensão arterial.
Estudos pré-clínicos e de fase 1 demonstraram que a inibição da aldosterona sintase com baxdrostat resultou em reduções significativas da pressão arterial sistólica e diastólica em doentes com hipertensão refractária.
Os bloqueadores do sistema endotelínico (especialmente o recetor de endotelina tipo 1 A [ETA]) também têm efeitos no sistema cardiovascular e no rim. O aprocitentano, antagonista duplo dos receptores da endotelina, reduziu significativamente a pressão arterial sistólica e diastólica num estudo, mas foi demonstrado que o aprocitentano causa efeitos secundários graves relacionados com o tratamento, como edema ou retenção de líquidos. Por conseguinte, é muito importante avaliar os potenciais efeitos adversos da retenção de líquidos (especialmente em doentes vulneráveis, incluindo pessoas com diabetes, doença renal crónica e insuficiência cardíaca pré-existente). Nos doentes afectados são recomendados diuréticos de alça, espironolactona ou ambos.
A clortalidona é um diurético antigo, mas também muito eficaz em doentes em fase 4, que pode ser utilizado para baixar a tensão arterial na hipertensão resistente. Tendo em conta as dificuldades de utilização da espironolactona (hipercalemia e ginecomastia), a clortalidona é um tratamento alternativo para a hipertensão resistente na DRC avançada. Uma vantagem importante da clortalidona em relação à espironolactona é que não existe praticamente nenhum risco de hipercaliemia. No entanto, não melhorou os resultados cardiovasculares em comparação com a hidroclorotiazida em doentes hipertensos. A creatinina sérica, a tensão arterial, o açúcar no sangue e o sódio sérico devem ser cuidadosamente monitorizados.
Finalmente, foi desenvolvido um novo conceito utilizando a denervação renal (RDN) com novos cateteres e métodos como a denervação renal baseada em ultra-sons ou a denervação renal mediada por álcool (utilizando o cateter de infusão Peregrine) com resultados promissores.

Mensagens Take-Home

A prevalência da hipertensão resistente é 2 a 3 vezes superior nos doentes com DRC do que na população sem DRC.
Quase um em cada dez doentes com hipertensão pode ter hipertensão pseudo-resistente. Por conseguinte, a medição ambulatória da tensão arterial deve ser introduzida na prática clínica de rotina sempre que possível, ou a medição da tensão arterial no domicílio como alternativa à medição da tensão arterial no consultório.
Os IECA (inibidores da enzima de conversão da angiotensina) ou os BRA (bloqueadores dos receptores da angiotensina) continuam a ser a primeira escolha na farmacoterapia da hipertensão em doentes com DRC. A espironolactona é o tratamento padrão para a hipertensão resistente, mas o risco associado de hipercalemia limita a sua utilização generalizada em doentes com DRC moderada a avançada.
O diurético do tipo tiazídico clortalidona é eficaz na melhoria do controlo da pressão arterial em doentes com uma TFGe <30 ml/min/1^,73m2 e constitui uma opção terapêutica alternativa para o tratamento da hipertensão resistente na DRC avançada.
A descontinuação dos IECA ou BRA em doentes com DRC avançada não estabiliza nem melhora a função renal.
Novos fármacos anti-hipertensores, como os ARM não esteróides ocedurenona ou esaxerenona, o inibidor da aldosterona sintase baxdrostat e o antagonista duplo dos receptores da endotelina aprocitentan, estão atualmente a ser estudados em ensaios clínicos e oferecem esperança de um melhor controlo da pressão arterial em doentes com DRC com hipertensão resistente.

Congresso: ERA 2023

Fontes:

Więcek A: Vortrag «Treatment resistant hypertension in pre-dialysis CKD patients», Session «Hypertension in CKD: progress in pathophysiology and therapeutic innovation»; ERA 2023, 16.06.2023.
Zoccali C, et al.: Cardiovascular Research 2023; doi: 10.1093/cvr/cvad083.
Noubiap JJ, et al.: Heart 2019; 105: 98–105.
Williams B, et al.: Lancet 2015; 386: 2059–2068; doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3.
Cheung AK, et al.: Kidney Int 2021; 99: 559–569; doi: 10.1016/j.kint.2020.10.026.
Agarwal R, et al.: Lancet 2019; 394: 1540–1550; doi: 10.1016/S0140-6736(19)32135-X.

HAUSARZT PRAXIS 2023; 18(8): 28–29