Relação entre os valores de base de AGL e a mortalidade por todas as causas

Sabe-se que níveis elevados de ácidos gordos livres (AGL) estão fortemente associados à mortalidade por todas as causas em doentes com doença coronária (CHD) e ao desenvolvimento de diabetes tipo 2 (T2DM). No entanto, existem poucos estudos com dimensão suficiente para examinar com precisão a associação entre os níveis de AGL e a mortalidade em doentes com doença coronária e DMT2.

Os ácidos gordos livres (AGL), também conhecidos como ácidos gordos não esterificados (AGNE), são libertados do tecido adiposo pela lipólise dos triglicéridos [2]. Estudos anteriores indicaram que níveis elevados de AGL são prejudiciais para os cardiomiócitos e que os níveis de AGL podem prever independentemente o grau de estenose nas artérias coronárias [3]. A investigação descobriu que os AGL estão fortemente associados à diabetes, bem como às doenças cardiovasculares e aos factores de risco associados. Foram observadas concentrações plasmáticas elevadas de AGL em algumas doenças metabólicas associadas a um risco elevado de CHD coronária, incluindo hipertensão, DM2, doença hepática gorda e obesidade [4–7]. Níveis excessivos de AGL estão também associados ao prognóstico da doença coronária, incluindo o aumento do risco de arritmias, enfarte agudo do miocárdio e mortalidade cardiovascular e por todas as causas [8–10]. No entanto, o valor preditivo dos AGL na doença cardiovascular continua a ser controverso [11].

O excesso de AGL é considerado mais prejudicial em doentes cardiovasculares com diabetes mellitus. O estudo AleCardio mostrou que os AGL basais estavam associados a um pior prognóstico em doentes com DMT2 e síndrome coronária aguda [12]. Outros dados de 7535 doentes de 20 províncias da China revelaram que a coexistência de AGL elevados com pré-diabetes mellitus ou diabetes mellitus multiplicava o risco de piores resultados em doentes com doença coronária [13]. No entanto, há atualmente falta de dados de coortes adicionais de maior dimensão que relatem o papel dos AGL em doentes com doença coronária e em indivíduos com diferentes estados metabólicos da glicose, e a associação real e o mecanismo dos problemas cardiovasculares metabólicos com os AGL ainda não são claros. Por conseguinte, foi realizado um estudo prospetivo para investigar o valor prognóstico da concentração basal de AGL em doentes com CHD com diferentes estados de DM2.

Estudo PRACTICE – grande estudo de coorte prospetivo

O estudo PRACTICE é um grande estudo de coorte prospetivo de 15 250 pacientes com CHD admitidos no Affiliated First Hospital da Xinjiang Medical University entre dezembro de 2016 e outubro de 2021. A DAC foi definida como pelo menos uma estenose significativa da artéria coronária com um diâmetro luminal de ≥70% detectado por angiografia coronária. Foram excluídos os doentes que não dispunham de dados de AFA, que tinham uma infeção aguda, doença maligna, doença hepatobiliar, alcoolismo, hemofilia ou doença renal grave (TFG <45 ml/min, de acordo com o sistema de classificação da Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI)). Além disso, foram excluídos os doentes com doença cardíaca congénita, doença cardíaca reumática, doença cardíaca valvular, cor pulmonale ou insuficiência cardíaca grave. A insuficiência cardíaca grave foi definida como classe IV da NYHA. Por fim, 10.395 doentes com doença coronária foram incluídos prospectivamente neste estudo.

O endpoint primário foi a avaliação da mortalidade a longo prazo, incluindo mortalidade por todas as causas e mortalidade cardíaca (MC), definida como morte devido a doença coronária, choque cardiogénico ou morte súbita. Os endpoints secundários foram eventos cardiovasculares e cerebrovasculares adversos graves (MACCEs), definidos como MACE mais AVC, e eventos cardiovasculares adversos graves (MACEs), definidos como uma combinação de morte cardíaca, enfarte do miocárdio não fatal e revascularização do vaso alvo.

Recolha de dados e medição de ácidos gordos livres

A hipertensão arterial foi definida como pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg em três pontos de tempo em dias diferentes ou tomando medicação anti-hipertensiva. A diabetes mellitus foi definida como a toma de medicação para baixar a glicose no sangue, uma história clara de diabetes, glicemia em jejum ≥7,1 mmol/L ou glicemia duas horas após o exercício ≥11,1 mmol/L. Todas as definições foram dadas de acordo com um estudo anterior [14].

As amostras de sangue foram colhidas depois de os doentes terem estado em jejum durante 12 a um mínimo de quatro horas. Os AGL plasmáticos de base foram medidos utilizando o método padrão de colorimetria enzimática. O intervalo de referência é de 100-900 µmol/L, tal como descrito pelo fabricante. Os doentes foram então divididos em quatro grupos de acordo com os AGL de base: Q1: <310 µmol/L; Q2: 310–420 µmol/L; Q3: 420–580 µmol/L; Q4:>580 µmol/L.

Características dos doentes

Dos 10 395 doentes com doença coronária, os do grupo Q4 tendiam a ter uma combinação mais elevada de hipertensão, diabetes, enfarte do miocárdio, taxa de filtração glomerular baixa, TG elevado, CT elevado, colesterol LDL elevado, temperatura corporal basal elevada e utilização de medicação (bloqueadores dos receptores da angiotensina/inibidores da enzima de conversão da angiotensina), β-bloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio e ticagrelor, em comparação com os doentes com níveis mais baixos de AGL. Foram encontrados resultados semelhantes às características de base tanto nos doentes com DMT2 como nos não diabéticos.

Correlação entre os valores de base dos AGL e a mortalidade por todas as causas estabelecida

Foi registado um total de 222 ACMs, 164 CMs, 718 MACEs e 803 MACCEs durante um seguimento médio de 24 meses. Em geral, à medida que as categorias de AGL aumentaram de <310 para ≥580 µmol/L, verificou-se uma curva em forma de U para a mortalidade (ACM ou CM) e eventos isquémicos (MACE ou MACCE).

As pessoas do Q1 e do Q4 tendem a ter um risco mais elevado de mortalidade e de eventos isquémicos em comparação com o Q2 e o Q3. Utilizando o Q2 como referência, verificou-se que os indivíduos do Q4 apresentavam um risco mais elevado de ACM [hazard ratios (HR) (95% CI): 2,496, p<0,001] e CM [HR (95% CI): 2,540, p<0,001]. Além disso, os indivíduos no Q1 tinham um risco aumentado de MACE [HR (IC 95%): 1,475, p=0,001] e MACCE [HR (IC 95%): 1,346, p=0,008] em comparação com o Q3. Além disso, os indivíduos no Q4 tinham um risco mais elevado de MACE [HR (IC 95%): 1,296, p=0,029] e MACCE [HR (IC 95%): 1,250, p=0,045]. Usando o Q2 como referência, a análise de subgrupo também mostrou que as pessoas com DM2 no Q4 estavam em risco aumentado de ACM [HR (IC 95%): 3,628, p<0,001] e CM [HR (IC 95%): 3,039, p=0,003]. Utilizando o Q3 como referência, as pessoas com DM2 no Q4 tinham um risco acrescido de MACE [HR (IC 95%): 1,586, p=0,005] e MACCE [HR (IC 95%): 1,421, p=0,023]. Os indivíduos com DMT2 no Q1 também tinham um risco mais elevado de MACE [HR (IC 95%): 1,690, p=0,003] e MACCE [HR (IC 95%): 1,515, p=0,013]. Não foram encontrados resultados semelhantes em doentes sem DMT2.

Para estimar o rácio de risco relativo em todas as populações, foram traçadas as splines cúbicas limitadas. Isto mostrou uma relação não linear em forma de U entre as concentrações de AGL e a mortalidade (ACM e CM) ou eventos isquémicos (MACE e MACCE). Além disso, as concentrações de AGL associadas ao menor risco de mortalidade e de eventos isquémicos foram de 310 µmol/L e 500 µmol/L, respetivamente. Foram observados resultados semelhantes em pessoas com DMT2, mas não em pessoas sem DMT2.

Mensagens para levar para casa

• De dezembro de 2016 a outubro de 2021, foram inscritos 10 395 doentes com DCC de um estudo de coorte prospetivo na China (PRACTICE) e divididos em quatro grupos de acordo com os níveis basais de AGL.
• Níveis altos e baixos de AGL foram associados a um maior risco de mortalidade e eventos isquémicos em doentes com doença coronária e DMT2.
• O nível plasmático basal de AGL pode ser um biomarcador poderoso, eficaz e facilmente detetável de resultados adversos em doentes com CHD com DM2.
• À medida que o valor de FFA aumenta, surge uma curva em forma de U para o mau prognóstico a longo prazo.

Literatura:

1. Pan Y, et al.: Decreased free fatty acid levels associated with adverse clinical outcomes in coronary artery disease patients with type 2 diabetes: findings from the PRACTICE study. European Journal of Preventive Cardiology 2023;
   doi: https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwad073.
2. Stanley WC, Recchia FA, Lopaschuk GD: Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev 2005; 85: 1093–1129.
3. Yang R F, et al.: A study on the relationship between waist phenotype, hypertriglyceridemia, coronary artery lesions and serum free fatty acids in adult and elderly patients with coronary diseases. Immun Ageing 2018; 15: 1–6.
4. Tabara Y, et al.: Association of serum–free fatty acid level with reduced reflection pressure wave magnitude and central blood pressure: the Nagahama study. Hypertension 2014; 64: 1212–1218.
5. Steffen BT, et al.: n-3 Fatty acids attenuate the risk of diabetes associated with elevated serum nonesterified fatty acids: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Diabet Care 2015; 38: 575–580.
6. Martchenko A, Brubaker PL: Effects of obesogenic feeding and free fatty acids on circadian secretion of metabolic hormones: implications for the development of type 2 diabetes. Cells 2021; 10: 2297.
7. Lee MR, Park KI, Ma JY: Leonurus japonicus Houtt attenuates nonalcoholic fatty liver disease in free fatty acid-induced HepG2 cells and mice fed a high-fat diet. Nutrients 2017; 10: 20.
8. Oliver MF, Opie LH: Effects of glucose and fatty acids on myocardial ischaemia and arrhythmias. Lancet 1994; 343: 155–158.
9. Pilz S, et al.: Free fatty acids are independently associated with all-cause and cardiovascular mortality in subjects with coronary artery disease. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2542–2547.
10. Roy VK, et al.: Plasma free fatty acid concentrations as a marker for acute myocardial infarction. J Clin Diagn Res 2013; 7: 2432–2434.
11. Charles MA, et al.: High plasma nonesterified fatty acids are predictive of cancer mortality but not of coronary heart disease mortality: results from the Paris prospective study. Am J Epidemiol 2001; 153: 292–298.
12. Schrieks IC, et al.: Adiponectin, free fatty acids, and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. Diabet Care 2018; 41: 1792–1800.
13. Jin JL, et al.: Impact of free fatty acids on prognosis in coronary artery disease patients under different glucose metabolism status. Cardiovasc Diabetol 2019; 18: 1–9.
14. Zheng YY, et al.: Gamma-glutamyl transferase-to-platelet ratio as a novel predictor of long-term adverse outcomes in patients after undergoing percutaneous coronary intervention: a retrospective cohort study. Thromb Haemost 2019; 119: 1021–1030.

CARDIOVASC 2023; 22(3): 52–53