A hiperglicemia crónica promove a aterosclerose

Um estudo recente investigou se a hiperglicemia crónica na diabetes tipo 1 está associada a uma assinatura imunitária pró-inflamatória e à inflamação da parede arterial que promove o desenvolvimento da aterosclerose.

A diabetes mellitus aumenta significativamente o risco de doenças cardiovasculares ateroscleróticas (DCV). Uma grande meta-análise de mais de 100 estudos prospectivos mostrou que a diabetes confere um risco duas vezes maior de desenvolver DCV, independentemente de outros factores de risco [2]. Isto aplica-se tanto à diabetes de tipo 1 (T1D) como à diabetes de tipo 2 (T2D). Estudos recentes confirmaram o aumento da prevalência de DCV no DM1, que foi particularmente elevada em doentes com doença de início precoce, sendo responsável por cerca de 15 anos de perda ao longo da vida [3]. É provável que este risco acrescido esteja relacionado com a presença de hiperglicemia crónica. Estudos prospectivos confirmaram que o aumento do risco de doença coronária começa com níveis de glicose abaixo do limiar da diabetes (<7 mmol/L) e aumenta com níveis de glicose mais elevados [4].

A ^{captação de 18F-FDG}pode detetar a inflamação da parede vascular

A tomografia por emissão de positrões/tomografia computorizada (PET/CT) de 2′-Deoxi-2′-^(18F)-fluoro-D-glucose^(18F-FDG) na parede arterial está relacionada com o conteúdo de macrófagos e o grau de expressão de genes inflamatórios nas placas ateroscleróticas [5,6]. Além disso, a ^{captação de 18F-FDG PET/CT}nas placas ateroscleróticas prevê claramente futuros eventos cardiovasculares em doentes com aterosclerose [7]. Estudos anteriores demonstraram um aumento da ^{captação de 18F-FDG}nas paredes arteriais de doentes com DM2 e de doentes com tolerância à glucose diminuída [8,9]. Em doentes com DM2, a ^{captação de 18F-FDG}nas paredes arteriais também se correlaciona com a rigidez arterial [10]. Curiosamente, ^{a 18F-FDG PET/CT}também permite a avaliação da atividade hematopoiética na medula óssea. Este valor é mais elevado em doentes com aterosclerose e prevê futuros eventos cardiovasculares, sugerindo que a ativação do sistema imunitário na medula óssea é um mecanismo crucial na aterosclerose [11,12]. Do mesmo modo, a captação de FDG na medula óssea está associada à síndrome metabólica e a uma elevada atividade metabólica arterial em indivíduos sem diabetes [13]. Recentemente, foi demonstrada a reprogramação de células progenitoras mieloides na medula óssea em doentes com doença arterial coronária [14]. Nos ratos, os picos transitórios de glicose podem causar uma ativação sustentada das células imunitárias, promovendo a mielopoiese na medula óssea [15].

Embora se acumulem provas de inflamação sistémica e de ativação do sistema imunitário inato em doentes com DM1, a inflamação das paredes vasculares nestes doentes ainda não foi estudada. Além disso, os monócitos isolados de doentes com DM1 mal controlado apresentam um aumento da ativação epigenética das vias inflamatórias em comparação com os doentes mais bem controlados [16]. Foram também recentemente demonstradas alterações funcionais e metabólicas nos monócitos de doentes com DM1 relacionadas com a carga glicémica [17]. Estes resultados sugerem que a hiperglicemia crónica no DM1 induz alterações no sistema imunitário inato e impulsiona a inflamação sistémica, o que acelera a inflamação da parede dos vasos.

Por conseguinte, um estudo recente colocou a hipótese de que, em doentes com DM1, a hiperglicemia crónica desencadeia a ativação de células imunes inatas circulantes e das suas células progenitoras derivadas da medula óssea, bem como um aumento das proteínas inflamatórias circulantes, levando à inflamação da parede arterial. Para testar esta hipótese, foram realizadas ^{imagens de 18F-FDG PET/CT}em doentes com DM1 numa área de controlo glicémico e em indivíduos de controlo não diabéticos, e foram determinados os fenótipos das células imunitárias circulantes e os marcadores inflamatórios [1].

Participantes e desenho experimental do estudo caso-controlo

Entre janeiro de 2018 e janeiro de 2019, 61 indivíduos foram inscritos num estudo de caso-controlo: 41 indivíduos com DM1 e 20 indivíduos saudáveis, com idade, sexo e índice de massa corporal (IMC), não diabéticos e controlo (HC). Todos os participantes no estudo tinham entre 20 e 60 anos de idade, não eram fumadores e não tinham excesso de peso (IMC <30 ^kg/m2). Os indivíduos com DM1 tinham diabetes há pelo menos 10 anos, mas não podiam ter quaisquer comorbilidades importantes, como auto-inflamação ou doença autoimune, doença renal crónica (alteração da dieta para doença renal <45 ml/min/1,73^m2) ou história de eventos cardiovasculares (acidente vascular cerebral isquémico/ataque isquémico transitório (AIT), enfarte do miocárdio ou doença arterial periférica). Além disso, os doentes não podiam tomar quaisquer medicamentos imunossupressores ou imunomoduladores ou ácido acetilsalicílico. Se estivessem a tomar estatinas, estas tinham de ser interrompidas pelo menos duas semanas antes da inclusão no estudo.

Imagiologia F-FDG PET/CT e análise da configuração experimental

^{Os exames 18F-FDG PET/CT}foram efectuados após >6 horas de jejum, de acordo com as directrizes da Associação Europeia de Medicina Nuclear [18]. Os indivíduos com uma glucose em jejum ≥8,3 mmol/L receberam uma pequena quantidade de insulina (média = 2,35; desvio padrão (DP) = 2,02) para atingir um nível de glucose <8,3 mmol/L antes da ^{administração de 18F-FDG}. O tempo entre a ^{administração de}insulina e de ^18F-FDGfoi de 60 minutos.

Os indivíduos foram submetidos a imagiologia PET e a TC sem contraste de baixa dose duas horas após a administração intravenosa de ^18F-FDG(2 MBq/kg), de acordo com as directrizes europeias [18]. A ^{captação de 18F-FDG}foi determinada de acordo com as artérias carótidas; a parede da aorta ascendente, descendente e abdominal; as artérias ilíacas; a medula óssea (vértebras L2-L3) e o baço (ROIs). Os valores médios e máximos de captação normalizada (SUV) foram medidos para cada ROI. Para as artérias carótidas esquerda e direita, as vértebras L2 e L3 e as artérias ilíacas esquerda e direita, foi calculado um valor médio dos SUVs de ambas as regiões. Os SUV foram corrigidos em função da glucose no sangue, tal como descrito anteriormente [18,19].

Os doentes com DM1 apresentam um aumento da ^{captação de 18F-FDG}nas regiões vasculares e hematopoiéticas

^{A captação de 18F-FDG}foi mais elevada nos doentes com DM1 do que nos controlos em todas as regiões vasculares (aorta, artérias carótidas e ilíacas). Não foram observadas diferenças na ^{captação de 18F-FDG}entre os doentes com T1D com uma _HbA1c ≤64 e uma _HbA1c >64 mmol/mol.

Também na análise de sensibilidade adicional, na qual os 10 participantes com os valores mais elevados de HbA_1c com os 10 participantes com os _valores mais baixos de HbA_1c foram comparados (fig. 1A-C) [1], não houve efeito do valor _{de HbA1c}, e também não houve correlação significativa entre o valor de _HbA1c e a captação de FDG no grupo de pacientes com DM1 (fig. 1D-F) [1]. Nos doentes com DM1, a ^{captação de 18F-FDG}foi também mais elevada na medula óssea e no baço, em comparação com os controlos saudáveis.

A proporção de monócitos não clássicos é menor em doentes com DM1

Em geral, não foram encontradas diferenças na contagem de glóbulos brancos entre os controlos saudáveis e os participantes com DM1, mas a percentagem de monócitos não clássicos era mais baixa no DM1 do que nos controlos saudáveis (Fig. 2A) [1]. Os marcadores de ativação de monócitos CCR2 e CD36 foram mais expressos no DM1 em comparação com controlos saudáveis, e não foram encontradas diferenças entre os grupos nos níveis de CD41 e CD11b (Fig. 2B) [1]. Outros marcadores de superfície celular não diferiram entre os grupos, exceto os monócitos CD36+ não clássicos, que eram mais elevados nos controlos saudáveis.

Os doentes com DM1 têm níveis mais elevados de marcadores inflamatórios circulantes

Utilizando uma abordagem proteómica orientada, foram medidas >90 proteínas inflamatórias circulantes. 11 marcadores inflamatórios circulantes estavam elevados nos doentes com DM1 em comparação com os HC (FDR corrigido): Recetor do fator inibitório da leucemia (LIF-R; também acima), quimiocina 25 com motivo C-C (CCL25; também abaixo), proteína 1 contendo o domínio CUB (CDCP1), membro da superfamília 9 do recetor do fator de necrose tumoral (TNFRSF9), adenosina desaminase (ADA), quimiocina 28 com motivo C-C (CCL28), recetor relacionado com o fator de crescimento epidérmico do tipo Delta e Notch (DNER), subunidade alfa do recetor da interleucina-15 (IL-15RA), interleucina-10 (IL-10), molécula de ativação de linfócitos de sinalização (SLAMF1) e recetor 1 da interleucina-18 (IL-18R1).

As proteínas inflamatórias circulantes estão correlacionadas com a ^{captação de 18F-FDG}

Para determinar se a extensão da inflamação da parede vascular em doentes com DM1 está relacionada com os níveis de proteínas inflamatórias circulantes, a ^{captação de 18F-FDG}foi correlacionada com os níveis de proteínas inflamatórias circulantes nas regiões vasculares e hematopoiéticas. Um total de quatro proteínas inflamatórias mostrou uma correlação positiva com pelo menos uma região vascular. Além disso, três proteínas correlacionaram-se positivamente com pelo menos uma região não vascular, enquanto três proteínas se correlacionaram negativamente. Várias proteínas que mostraram uma correlação positiva com a inflamação vascular mostraram o oposto nas regiões hematopoiéticas, embora não fossem significativas.

Mensagens Take-Home

• A inflamação da parede vascular medida por ^{18F-FDG PET/CT}é mais elevada em doentes com DM1 em comparação com controlos não diabéticos.
• A atividade hematopoiética, medida pela ^{captação de 18F-FDG}na medula óssea e no baço, é também mais elevada.
• A taxa mais elevada de inflamação na parede arterial foi associada a um aumento da expressão dos marcadores de ativação CCR2 e CD36 nos monócitos, bem como à inflamação sistémica medida por vários marcadores inflamatórios circulantes.
• A extensão da inflamação da parede do vaso correlacionou-se significativamente com várias proteínas inflamatórias circulantes, sugerindo uma relação direta entre proteínas circulantes específicas e a gravidade da inflamação da parede do vaso.

Literatura:

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3. Rawshani A, et al: Excesso de mortalidade e doenças cardiovasculares em jovens adultos com diabetes tipo 1 em relação à idade de início: um estudo de coorte nacional baseado em registos. Lancet 2018; 392: 477-486.
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CARDIOVASC 2023; 22(3): 16-18