A queratose actínica (AK) são lesões pré-malignas que são comuns na população de pele clara. Nos EUA, a crioterapia é mais comummente utilizada para tratar as lesões individuais. Existem também outros procedimentos ablativos locais. Muitos têm altas taxas de recorrência e podem estar em risco de cicatrização.
Antecedentes
Os tratamentos que visam campos inteiros de pele danificada pelo sol incluem imiquimod, fluorouracil, diclofenaco e terapia fotodinâmica. As desvantagens destas curas tópicas auto-aplicáveis são uma longa duração do tratamento e reacções locais persistentes, que têm um impacto negativo na aderência. Estudos pré-clínicos mostram que o ingenol mebutate pode remediar isto. Provoca a morte rápida e directa das células e provoca respostas imunitárias mediadas pela activação específica do delta da proteína cinase C. Os presentes estudos são concebidos para avaliar a eficácia e segurança do gel de mebutate ingenol.
Objectivo do estudo
Investigar a eficácia e segurança do ingenol mebutate em comparação com o placebo.
Critérios de inclusão
- Idade de pelo menos 18 anos
- Quatro a oito ceratoses actínicas clinicamente típicas, visíveis e discretas num campo contíguo de 25 cm2 na face, couro cabeludo, tronco ou extremidades
- As mulheres em idade fértil tinham de utilizar contraceptivos eficazes.
- Critérios de exclusão
- A área alvo de tratamento está na proximidade (5 cm) de uma ferida incompletamente cicatrizada, ou próxima (10 cm) de um provável carcinoma basocelular ou de células escamosas.
- Tratamento anterior com ingenol mebutate gel
- A área alvo de tratamento inclui lesões hipertróficas e hiperqueratóticas, cornu cutaneum ou lesões que não tenham respondido a crioterapia anterior repetida.
- Utilização recente de medicamentos ou utilização de outros tratamentos que possam afectar a avaliação da área alvo, por exemplo, medicamentos tópicos, citotóxicos ou imunossupressores, taninos artificiais, agentes imunomoduladores, fototerapia com UVB, retinóides orais.
Concepção do estudo
Quatro ensaios multicêntricos, aleatorizados, de grupo paralelo, duplo-cegos, controlados por veículo.
Grupos de estudo
- Painel com AK no rosto ou couro cabeludo: Tratamento auto-administrado 1x/d durante três dias consecutivos com gel de mebutate ingenol (0,015%) ou gel de veículo (placebo) numa área de pele contígua de 25 cm2. Um total de 547 pacientes participaram aqui. 277 foram aleatorizados para o grupo ingenol mebutate, 270 para o grupo placebo.
- Painel com AK no porta-bagagens ou extremidades: Tratamento auto-aplicável 1×/d durante dois dias consecutivos com ingenol mebutate gel (0,05%) ou gel de veículo (placebo) numa área de pele contígua de 25 cm2. Um total de 458 pacientes participaram aqui. 226 foram aleatorizados para o grupo ingenol mebutate, 232 para o grupo placebo.
Métodos de medição
- Testes de segurança nos dias 3 (grupo tronco/extremidades), 4 (face, grupo escalpo), 8, 15, 29 e 57.
- Teste de eficácia na linha de base e no dia 57.
- Nos dois estudos que investigaram lesões na face e no couro cabeludo, e num dos dois estudos que investigaram lesões no tronco e nas extremidades, os pacientes com uma depuração completa foram seguidos durante mais 12 meses para obter uma duração de resposta e possíveis efeitos secundários.
- O parâmetro de eficácia primária foi a eliminação completa de todas as ceratoses actínicas clinicamente visíveis na área de tratamento alvo no 57º dia.
- O parâmetro de eficácia secundária foi a depuração parcial, definida como uma redução de ceratoses actínicas clinicamente visíveis em ≥75% na área de tratamento alvo no 57º dia.
- Um parâmetro de eficácia secundária adicional foi a mudança percentual em todas as queratoses actínicas desde o início do estudo.
- Os parâmetros de segurança incluíram efeitos secundários, reacções locais (avaliadas utilizando uma escala pré-definida e objectivada), pigmentação e cicatrizes no campo de tratamento.
Resultados
- Todos os pacientes autoidentificados como brancos, e a maioria tinha pele de Fitzpatrick tipo I ou II. Os grupos de tratamento e placebo não diferiram significativamente no que diz respeito à localização geográfica, idade, sexo, tipo de pele, número de lesões, presença/ausência de cancro de pele anterior ou utilização/não utilização de outras terapias.
- A idade média era de 65,1 anos.
- Aproximadamente metade (44,4-53,5%) dos doentes em todos os grupos de estudo tinham um historial de cancro de pele.
- Mais de 75% já tinham sido tratados com crioterapia, um número menor com imiquimod ou fluorouracil tópico.
- Painel com AK no rosto ou couro cabeludo: Três pacientes interromperam a terapia com ingenol mebutate, um teve efeitos secundários (queimadura, dor ocular, edema periorbital). 269 dos restantes 274 pacientes seguiram o regime de dose de 3 dias. Oito pacientes interromperam o tratamento com placebo. Todos os restantes seguiram aqui o regime de dose de 3 dias.
– Eficácia: 42,2% dos pacientes do grupo ingenol mebutate experimentaram uma depuração completa de queratoses actínicas na área de tratamento no dia 57, em comparação com 3,7% no grupo placebo (p<0,001). Os valores para a eliminação parcial foram 63,9% resp. 7,4% (p<0,001). Com ingenol mebutate, observou-se uma redução mediana de 83% e uma redução mediana de 0,5%, respectivamente, desde o início do tratamento. 0% alcançado. Nos 108 pacientes que foram acompanhados, uma média de 87,2% de todas as lesões permaneceram saradas após 12 meses.
– Segurança: A média máxima resumida da resposta cutânea local foi de 9,1±4,1 em doentes com mebutate ingenol em comparação com 1,8±1,6 no grupo placebo. Mais de dois terços (69,7%) dos doentes tratados com ingenol mebutate tiveram uma resposta cutânea local ≥3 para o eritema, em comparação com apenas 2,2% no grupo placebo. Uma minoria no primeiro grupo tinha uma pontuação de ≥3 para descascar, escamação, crosta, inchaço, vesiculação ou pustulação, erosão ou ulceração. Houve uma alteração mínima na pigmentação e cicatrizes mínimas em ambos os grupos de estudo. Os efeitos secundários mais comuns do ingenol mebutate foram dor (13,9%), prurido (8,0%) e irritação (1,8%) no local de tratamento. Não foram observados efeitos secundários graves associados ao tratamento. Painel com AK no tronco ou extremidades: Seis pacientes interromperam a terapia com mebutate ingenol, dois tiveram efeitos secundários (fracturas cervicais e exacerbações da estenose espondiliana, ambos considerados não associados ao tratamento). 222 dos restantes 225 pacientes seguiram o regime de dose de 2 dias. Cinco pacientes interromperam o tratamento com placebo. Todos os restantes seguiram aqui o regime de dose de 2 dias.
- Painel com AK no tronco ou extremidades: Seis pacientes interromperam a terapia com mebutate ingenol, dois tiveram efeitos secundários (fracturas cervicais e exacerbações da estenose espondiliana, ambas consideradas não associadas ao tratamento). 222 dos restantes 225 pacientes seguiram o regime de dose de 2 dias. Cinco pacientes interromperam o tratamento com placebo. Todos os restantes seguiram aqui o regime de dose de 2 dias.
– Eficácia: 34,1% dos pacientes do grupo ingenol mebutate experimentaram uma depuração completa de queratoses actínicas na área de tratamento no dia 57, em comparação com 4,7% no grupo placebo (p<0,001). Os valores para a eliminação parcial foram de 49,1% resp. 6,9% (p<0,001). Com o ingenol mebutate, foi alcançada uma redução mediana de 75% ou mais desde o início do tratamento. 0% alcançado. Nos 38 pacientes que foram acompanhados, uma média de 85,1% de todas as lesões permaneceu curada após 12 meses.
– Segurança: A média máxima resumida da resposta cutânea local foi de 6,8±3,5 em doentes com ingenol mebutate em comparação com 1,6±1,5 no grupo placebo. A maioria dos pacientes tratados com ingenol mebutate teve uma resposta cutânea local ≥2 para eritema, descamação e escamação e ≥1 para crosta e inchaço. Vesiculações ou pustulações de qualquer gravidade ocorreram em 43,6%, erosões ou ulcerações em 25,8% dos doentes com ingenol mebutate. Houve uma alteração mínima na pigmentação e cicatrizes mínimas em ambos os grupos de estudo. Os efeitos secundários mais comuns do ingenol mebutate foram prurido (8,4%), irritação (3,6%) e dor (2,2%) no local de tratamento. Não foram observados efeitos secundários graves relacionados com o tratamento.
Discussão e conclusão
O tratamento tópico da queratose actínica é bem sucedido se for eficaz, seguro e confortável de usar. Os presentes estudos demonstraram a eficácia do mebutate ingenol na concentração de 0,015% durante três dias consecutivos para a face e couro cabeludo, e na concentração de 0,05% durante dois dias consecutivos para o tronco ou extremidades.
Outros procedimentos com diclofenaco, imiquimod, fluorouracil ou crioterapia são conhecidos e utilizados com sucesso há anos. O mebutate de Ingenol oferece a grande vantagem de eficácia igual com duração de tratamento muito curta (2 ou 3 dias). Por um lado, isto leva a resoluções relativamente rápidas de reacções locais. No rosto e no couro cabeludo, a expressão máxima de tais reacções foi observada após quatro dias, com uma rápida regressão ao 15º dia. Por outro lado, a curta duração do tratamento resulta numa aderência muito elevada em comparação com outras terapias tópicas, algumas das quais duram um a quatro meses.
As limitações do estudo foram, em primeiro lugar, as cegas não inteiramente sustentáveis pelas reacções locais. Em segundo lugar, o tratamento foi limitado a uma área alvo de 25 cm2. Em terceiro lugar, a repetição de tratamentos e terapias adjuvantes também foram limitadas. Estudos futuros devem investigar o benefício de tratamentos mais extensivos e combinados ou múltiplos nos mesmos locais.
Fonte: Lebwohl M, et al: Ingenol Mebutate Gel for Actinic Keratosis. N Engl J Med 2012; 366: 1010-1019.
PRÁTICA DA DERMATOLOGIA 2013; (23)6: 28-29
