Antecedentes: a doença de Alzheimer (AK) é a causa mais comum de demência. A fisiopatologia é complexa e inclui uma redução na libertação de neurotransmissores, levando a uma deficiência cognitiva e funcional.
Os inibidores da colinesterase estabelecem-se como terapia de primeira linha para AK. Proporcionam alívio sintomático porque permitem a manutenção dos processos colinérgicos no cérebro por mais tempo.
A Rivastigmina é o único inibidor da colinesterase aprovado sob a forma de um adesivo transdérmico ou cápsulas orais para o tratamento sintomático de AK leve a moderada nos EUA e em muitos outros países, incluindo por vezes a Suíça. Ambas as formulações têm aprovação adicional nos EUA para o tratamento da demência de Parkinson.
Estudos anteriores mostraram que a aplicação transdérmica diária uma vez por dia de rivastigmina assegura a libertação contínua de drogas e melhora a tolerabilidade em comparação com as cápsulas duas vezes por dia. Um ensaio clínico grande, de 24 semanas, aleatório, controlado por placebo, duplo-cego (IDEAL) concluiu que o penso de 9,5 mg/d (10 cm2) de rivastigmina é actualmente a dose alvo no tratamento da AK leve a moderada. No estudo, o adesivo mostrou uma eficácia comparável a 12 mg/d em cápsulas, mas melhor tolerabilidade, menos interrupções de tratamento devido a efeitos secundários gastrointestinais e uma incidência três vezes menor de náuseas e vómitos. Isto permitiu à maioria dos pacientes atingir a sua dose alvo.
Uma vez que a eficácia da rivastigmina depende da dose, doses mais elevadas poderiam proporcionar um benefício adicional em comparação com as anteriormente aprovadas.
Objectivo do estudo
O objectivo do presente estudo era comparar a eficácia, segurança e tolerabilidade do penso de rivastigmina numa dose superior (13,3 mg/d) com a dose de manutenção actualmente utilizada (9,5 mg/d). Os pacientes tinham uma AK ligeira a moderada, e mostraram declínios funcionais e cognitivos sob uma mancha de 9,5 mg/d durante a fase inicial de rotulagem aberta (IOL).
Critérios de inclusão
Mulheres ou homens entre 50 e 85 anos:
- Com um diagnóstico de demência do tipo Alzheimer (segundo DSM IV) e provável AK (segundo os critérios NINCDS/ADRDA).
- com uma pontuação MMSE de ≥10 e ≤24.
Critérios de exclusão
- Demência e condições médicas ou neurológicas, para além da AK, que poderiam interferir com a avaliação da resposta do medicamento investigado no estudo.
- O diagnóstico actual da desordem convulsiva descontrolada
- Doença cardiovascular grave/estável
- Bradicardia (≤50 bpm), síndrome do seio doente, distúrbios de condução
- Condição asmática aguda, severa ou instável
- Úlceras gástricas incontroladas/ hemorragia gastrointestinal nos últimos três meses
- Obstrução urinária clinicamente significativa
- Alergia a produtos com vitamina E
- Sensibilidade a substâncias colinérgicas ou a uma lesão/doença cutânea que impede a administração de uma mancha transdérmica
- Malignidade de qualquer órgão nos últimos 5 anos, a menos que seja estável
- História de um diagnóstico actual de doença cerebrovascular.
Além disso, os pacientes foram proibidos de tomar quaisquer inibidores da colinesterase ou outras terapias AK aprovadas durante quinze dias antes da entrada no estudo, com excepção do tratamento memantine estável (se iniciado ≥3 meses antes da entrada no estudo) e do uso de medicamentos para o desenvolvimento, novos medicamentos psicotrópicos ou agentes dopaminérgicos, e anticolinérgicos (se não forem tomados numa dose estável nas quatro semanas anteriores à entrada no estudo).
Concepção do estudo
Estudo multicêntrico de 72 a 96 semanas que consiste numa fase IOL de 24 a 48 semanas, seguido de uma fase de 48 semanas aleatorizada, duplo-cego, em grupo paralelo.
Grupos de estudo
Grupo 1: 287 doentes receberam o penso de 9,5 mg/d rivastigmina durante a fase de 48 semanas, duplo-cego.
Grupo 2: 280 pacientes receberam o penso de 13,3 mg/d (15 cm2) de rivastigmina durante a fase de 48 semanas, em dupla ocultação.
Apenas os doentes que toleraram o adesivo de 9,5 mg/d foram elegíveis para a fase duplo-cego.
Métodos de medição
- O efeito primário foi definido como a mudança no domínio das Actividades Instrumentais da Vida Diária da escala de Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer (escala ADCS-IADL) e da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer, subescala cognitiva (ADAS-cog) entre o início da fase duplo-cego até à semana 48.
- No mesmo período de estudo, o tempo para o primeiro declínio funcional na escala ADCS-IADL e as alterações na escala de teste Trail Making Test Parts A e B (TMT-A e TMT-B), o Inventário Neuropsiquiátrico de 10 itens (NPI-10) e a escala de angústia NPI-caregiver (NPI-D) foram recolhidos como efeitos secundários .
- Além disso, a segurança e a tolerabilidade foram investigadas.
Resultados
- Dos 1584 pacientes inscritos na fase IOL, 567 preenchiam o critério de declínio prévio das capacidades cognitivas e funcionais. Foram assim aleatorizados.
- No primeiro grupo, 203 pacientes completaram a fase de dupla ocultação.
- No segundo grupo , 207 pacientes completaram a fase de dupla ocultação.
Efeito primário
- Em todos os momentos, os pacientes apresentaram melhores resultados nas escalas ADCS-IADL e ADAS-cog sob terapia com o adesivo de 13,3 mg/d, ou seja, as diminuições nas escalas foram menores sob dose mais elevada.
- Da semana 16 à semana 48 (16, 24, 32, 48), o adesivo de 13,3 mg/d foi estatisticamente superior ao adesivo de 9,5 mg/d na escala ADCS-IADL, ou seja, a diminuição na escala foi menor sob dose mais elevada.
- Na semana 24, mas não na semana 48, o adesivo 13,3 mg/d foi estatisticamente significativamente superior ao adesivo de 9,5 mg/d na escala ADAS-cog, ou seja, a diminuição na escala foi menor sob dose mais elevada.
Efeito secundário
- O tempo para o primeiro declínio funcional na escala ADCS-IADL tendeu a ser mais longo no grupo de 13,3 mg/d, mas as diferenças observadas não foram estatisticamente significativas.
- A proporção de pacientes com declínio funcional foi menor no grupo de 13,3 mg/d, mas as diferenças observadas não foram estatisticamente significativas .
- Não houve diferenças estatisticamente significativas nos outros pontos finais secundários.
Segurança
- A incidência de acontecimentos adversos graves (EAS) e de mortes foi a mesma em ambos os grupos. Nenhuma das mortes ocorreu por causa da medicação.
- A incidência de eventos adversos (EA) foi mais elevada no grupo dos 13,3 mg/d.
- As EAS mais comuns na fase duplo-cega eram infecções e infestações e perturbações do sistema nervoso.
- As EAs mais comuns na fase duplo-cega eram perturbações gastrointestinais, mentais e do sistema nervoso.
- O número de interrupções de tratamento devido às EC foi menor no grupo de 13,3 mg/d.
- As EC mais comuns que levaram à interrupção do tratamento foram as queixas gastrointestinais, psicológicas e gerais.
Discussão
Neste estudo, os pacientes que anteriormente experimentaram declínios funcionais e cognitivos na dose de manutenção actualmente aprovada de um adesivo de 9,5 mg/d mostraram benefícios adicionais quando receberam a dose mais elevada de 13,3 mg/d.
A dose mais elevada resultou em diminuições menores na escala ADCS-IADL, significativamente da semana 16 para 48. Além disso, também resultou em diminuições menores estatisticamente significativas na escala ADAS-cog na semana 24, mas não 48. Embora os efeitos secundários não tenham alcançado significado, a tolerabilidade e segurança globais foram boas.
Os resultados são clinicamente relevantes e apoiam a conclusão de que o efeito dos inibidores de colinesterase depende da dosagem e que deve ser dada mais atenção para alcançar e manter a dose óptima no futuro. A integridade do paciente que isto assegura por mais tempo oferece vantagens valiosas, tais como uma maior independência da família e/ou dos prestadores de cuidados e posterior admissão em instituições de cuidados.
Conclusão
O adesivo de 13,3 mg/d de rivastigmina reduziu significativamente a diminuição na escala ACDS-IADL em comparação com a dose mais baixa. Além disso, foi bem tolerado.
Fonte: Cummings J, et al: Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, 48-Week Study for Efficacy and Safety of a Higher-Dose Rivastigmine Patch (15 vs. 10 cm2) in Alzheimer’s Disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2012; 33: 341-353 DOI: 10.1159/000340056.
HAUSARZT PRAXIS 2013; 8 (10): 29-30.
