Na medicina, é preciso pensar na possibilidade de um efeito genético. A familiaridade pode ser indicativa, mas as doenças genéticas também ocorrem esporadicamente. Com a mais moderna sequenciação de alto rendimento, os diagnósticos podem agora ser feitos que até há pouco tempo levavam muito tempo ou não eram de todo possíveis. O diagnóstico genético é importante não só para a prevenção orientada e o aconselhamento familiar, mas também para o tratamento causal.
As doenças podem ser determinadas geneticamente. Nas doenças multifactoriais comuns como a hipertensão e a diabetes, os efeitos genéticos são geralmente múltiplos e apenas fortes em soma, enquanto que uma doença monogénica se baseia em mutações de apenas um gene. As doenças monogénicas pertencem quase todas às doenças raras (prevalência <1:2000), que são por isso subestimadas na política de saúde e muitas vezes não são cuidadas de forma óptima. No entanto, como existem mais de 5000 doenças raras diferentes, o número total de pessoas afectadas é grande e corresponde ao número de doentes com diabetes neste país.
Revolução genética na medicina
Só recentemente é que as doenças raras começaram a receber a atenção que merecem. A genética está a dar um contributo decisivo com novos métodos. Além disso, também se podem ver fortes efeitos genéticos em subgrupos de doenças comuns, tais como as formas familiares de cancro da mama ou do cólon. Além disso, o significado médico das mutações somáticas tem vindo a ganhar destaque nos últimos anos, tais como na hipertensão causada pelo hiperaldosteronismo [1] ou em subtipos de epilepsia [2]. As alterações epigenéticas, que não afectam directamente a sequência de ADN mas a regulação genética, estão também a tornar-se cada vez mais importantes.
Entre os novos métodos de genética destacam-se as análises genómicas (não confundir com testes genéticos na Internet ou em farmácia). Estes ainda são relativamente caros, mas são particularmente bem sucedidos na detecção de doenças, na análise do ADN livre de células que circula no sangue – o que permite uma avaliação genética dos tecidos sem biopsia directa – e no exame monocelular de bioamostras minúsculas. Com estes avanços, a importância médica da genética está a aumentar rapidamente. Os três estudos de caso seguintes ilustrarão isto.
Fim de uma odisseia de diagnóstico ao longo de dez anos
Uma criança já era notória desde o nascimento com hipotonia muscular e atraso no desenvolvimento. Mais tarde, foi acrescentada epilepsia e escoliose grave. Investigações múltiplas e dispendiosas ao longo de dez anos foram infrutíferas.
A nossa análise ao nível do genoma revelou provas de uma eliminação de novo de ~50 genes. Como os casos descritos com uma supressão comparável mostram sintomas semelhantes, o diagnóstico foi feito e a “odisseia diagnóstica” do paciente pôde ser terminada.
Novo subtipo de um síndroma
Uma rapariga alta tinha sofrido dois síncopes que preocupavam muito os seus pais. Foram encontrados um bloco AV de primeiro grau e uma largura de raiz aórtica no limite superior normal, mas nenhum diagnóstico claro. Os achados clínico-genéticos revelaram um hábito marfanoide sem sintomas oculares mas com fenda do palato mole.
O exame dos genes conhecidos ou potencialmente causadores dos sinais clínicos actuais revelou provas de uma mutação TGFB3 [3]. Uma vez que as mutações TGFB3 também foram descritas pouco depois em doentes semelhantes [4], o diagnóstico de um novo subtipo de síndrome de Loeys-Dietz (LDS tipo 5) foi confirmado no nosso doente. Isto teve relevância directa para os seus cuidados clínicos, uma vez que os pacientes SUD são propensos a complicações cardiovasculares graves.
Membro da família inicia a clarificação genética
O marido de um paciente de 46 anos com carcinoma renal bilateral ouviu dizer que o seu sogro também já tinha sido operado a um rim. Embora os médicos não pensassem nisso apesar da natureza bilateral, suspeitou de uma forma familiar de carcinoma renal, a síndrome autossómica dominante Birt-Hogg-Dubé (BHD), especialmente porque a doente tinha quistos pulmonares e o seu pai tinha folículos cutâneos na zona da cabeça e pescoço. Ele contactou-nos e conseguimos provar uma mutação FLCN causadora de BHD na paciente e no seu pai [5]. Isto não só levou ao diagnóstico correcto, como também tornou possível oferecer esclarecimento genético direccionado à família.
Literatura:
- Beuschlein F, et al: Mutações somáticas em ATP1A1 e ATP2B3 levam a adenomas produtores de aldosterona e hipertensão secundária. Nat Genet 2013; 45: 440-444.
- Lim JS, et al: Mutações somáticas do cérebro no MTOR causam displasia cortical focal tipo II, levando à epilepsia intratável. Nat Med 2015; 21: 395-400.
- Matyas G, et al: De novo mutação do domínio do peptídeo associado à latência de TGFB3 num paciente com características de crescimento excessivo e síndrome de Loeys-Dietz. Am J Med Genet A 2014; 164A: 2141-2143.
- Bertoli-Avella AM, et al: Mutações num ligando TGF-β, TGFB3, causam aneurismas e dissecções aórticas sindrómicas. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 1324-1336.
- Näf E, et al.: Síndrome de Birt-Hogg-Dubé: Nova supressão de quadros FLCN na filha e no pai com carcinomas de células renais. Fam Cancer (em revisão).
PRÁTICA DO GP 2015; 10(9): 9
