Como parte do projecto do Atlas do Genoma do Cancro, que identifica todos os defeitos genéticos em todos os cancros conhecidos, foi recentemente proposta uma nova classificação genética molecular do cancro gástrico em quatro subtipos. Esta tipagem deverá permitir novas abordagens para terapias de base molecular orientada no futuro. Na reunião anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica, foram discutidas novas opções terapêuticas.
(como) O carcinoma gástrico está associado a um mau prognóstico. Pouco mudou a este respeito nos últimos anos. Apesar dos avanços nos procedimentos de diagnóstico, mais de 80% dos tumores só são detectados em fases avançadas. Contudo, 2014 poderia anunciar uma mudança de paradigma na compreensão da doença: O cancro gástrico, até agora tratado como uma entidade única, apresenta-se como uma doença geneticamente complexa com diferentes subtipos genéticos moleculares.
Quatro subtipos
A classificação do carcinoma gástrico baseada na localização do tumor ou histologia (adenocarcinoma na junção esofagogástrica, fundus, corpus ou antrum) é agora completada por uma classificação genética molecular, relatou o Prof. David Cunningham, Londres. Os investigadores da “Cancer Genome Genome Atlas Research Network” fizeram análises moleculares de biópsias de 295 doentes com cancro gástrico não tratados para o estado de metilação do ADN e sequenciaram messenger RNA e micro RNA para determinar que genes e proteínas-chave estão envolvidos nas respectivas células cancerígenas. Os resultados recentemente publicados na Nature sugerem uma classificação em quatro subtipos [1].
No primeiro subtipo, foram detectados o vírus Epstein-Barr (EBV) e mutações na via metabólica do oncogene PIK3CA. O EBV é detectável em cerca de 9% das células tumorais de carcinomas gástricos; possivelmente promove o desenvolvimento de carcinomas em cooperação com o germe gástrico Helicobacter pylori. O segundo subtipo, MSI, caracteriza-se pela ocorrência de instabilidade dos microsatélites. O terceiro subtipo, GS, é caracterizado pela estabilidade genómica com histologia difusa e é acompanhado por mutações específicas. O quarto subtipo, CIN, caracteriza-se pela instabilidade cromossómica e ocorre em 50% de todos os casos. Que relevância terá esta classificação na selecção da terapia no futuro ainda não é previsível, diz Cunningham.
A cirurgia por si só não é suficiente
O estadiamento exacto é essencial no tratamento do cancro gástrico. Mesmo os tumores localizados são tratados de forma multimodal. Uma vez que a maioria dos tumores são diagnosticados numa fase avançada, são necessárias abordagens de terapia neoadjuvante e adjuvante para carcinomas gástricos ressecáveis, para além da terapia cirúrgica. No estudo britânico MAGIC de 503 pacientes com cancro gástrico operável, o grupo liderado pelo primeiro autor Cunningham mostrou que a quimioterapia perioperatória com epirubicina, cisplatina e 5-fluorouracil pode melhorar significativamente a sobrevivência global após cinco anos de 23 a 36% [2]. Isto corresponde a um aumento de 13% na taxa de sobrevivência de 5 anos em . “Mesmo com os melhores cuidados cirúrgicos, no entanto, o risco de disseminação microscópica permanece”, disse Cunningham. “O prognóstico do paciente depende do estadiamento após a quimioterapia neoadjuvante”.
Novos algoritmos e percursos tumorais
No cancro gástrico metastásico, a quimioterapia prolonga a sobrevivência e melhora o controlo dos sintomas, informou o Prof. Florian Lordick, MD, Director do Centro do Cancro da Universidade de Leipzig. Uma terapia combinada constituída por um derivado de platina e uma fluoropyrimidina provou ser superior à monoterapia. Em vez de cisplatina, pode ser utilizada a oxaliplatina menos tóxica, e a capecitabina oral é utilizada em vez de 5-FU intravenosa. Em alguns países, é utilizada uma combinação tripla com docetaxel ou epirubicina – mas isto está associado ao aumento da toxicidade e não é recomendado, disse o perito.
Nos últimos anos, a perspectiva molecular tem sido acrescentada ao tratamento do carcinoma gástrico: Em vez de tratar os carcinomas apenas de acordo com a localização do tumor, os resultados biológicos moleculares sobre certas vias tumorais ajudam na decisão terapêutica. Em cerca de 15-20% dos casos, a sobreexpressão do HER2 pode ser detectada no carcinoma gástrico, semelhante ao carcinoma da mama. Num estudo de 594 doentes com cancro gástrico HER2 positivo, cuja doença já tinha metástaseado, o anticorpo monoclonal trastuzumab em combinação com cisplatina e um fluoropyrimidine prolongou a sobrevivência de 11 a 16 meses [3].
A estabilização do tumor como objectivo da terapia de segunda linha
Lordick descreveu o anticorpo monoclonal ramucirumab, que visa o receptor do factor de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2), como um avanço para a qualidade de vida dos doentes com cancro gástrico metastásico. O inibidor da angiogénese é o primeiro anticorpo monoclonal para o tratamento de doentes com cancro gástrico avançado. A substância é considerada como monoterapia para pacientes que experimentam a progressão de tumores após terapia de primeira linha. Neste grupo de pacientes (n=355), o tratamento com ramucirumab teve uma sobrevida global média prolongada de uma mediana de 3,8 a 5,2 meses em comparação com os “melhores cuidados de apoio” [4]. Não tinham ocorrido novas toxicidades ou efeitos secundários.
Fonte: Formação avançada em carcinoma gástrico, Reunião Anual das Sociedades Alemã, Austríaca e Suíça de Hematologia e Oncologia Médica (DGHO), 12 de Outubro de 2014, Hamburgo (D)
Literatura:
- A Rede de Investigação do Atlas do Genoma do Cancro: Caracterização molecular exaustiva do adenocarcinoma gástrico. Natureza 2014 Set; 513: 202-209.
- Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al: Quimioterapia perioperatória versus cirurgia apenas para o cancro gastroesofágico ressecável. N Engl J Med 2006; 355(1): 11-20.
- Bang YJ, et al: Trastuzumab em combinação com quimioterapia versus quimioterapia apenas para o tratamento do cancro de junção gástrico ou gastro-esofágico avançado HER2-positivo (ToGA): uma fase 3, rótulo aberto, ensaio controlado aleatório. Lancet 2010; 376(9742): 687-697.
- Fuchs CS, et al: monoterapia Ramucirumab para adenocarcinoma de junção gástrica ou gastro-esofágica avançada previamente tratada (REGARD): um ensaio internacional, randomizado, multicêntrico, controlado por placebo, fase 3. Lanceta 2014; 383(9911): 31-39.
InFo ONCOLOGy & HEMATOLOGy 2014; 2(10): 27-28
