A nova terapia tripla melhora a sobrevivência sem progressão

Tanto os inibidores de proteína cinase como o ipilimumabe/nivolumabe combinados têm melhor eficácia do que as respectivas monoterapias em doentes com melanoma não regenerável. Isto já é conhecido há algum tempo. Uma nova abordagem interessante é a tripla terapia de inibição de BRAF/MEK e um inibidor de ponto de controlo, como os dados recentemente publicados do ensaio IMspire150 mostram.

A adição do inibidor PDL1 atezolizumab à terapia combinada vemurafenibe/cobimetinibe na fase inicial do tratamento levou a melhores resultados em doentes com BRAF V600E/K-mutated melanoma avançado recentemente diagnosticado, numa comparação com placebo. A Prof. Dra. med. Lucie Heinzerling do Hospital Universitário Erlangen (D) falou sobre esta e outras descobertas actuais neste campo durante a sessão de dermato-oncologia da “Immuno-oncologics and Targeted Therapies” em Hofheim (D) [1].

Estudo IMspire150: resultados promissores

IMspire150 [2] é um estudo internacional de 514 doentes com melanoma aleatorizados numa proporção de 1:1 para o braço de tratamento de tripla terapia ou a condição de controlo BRAF/MEK. Os sujeitos receberam vemurafenibe 960 mg duas vezes por dia e cobitimetinibe 60 mg diariamente nos dias 1 a 21, dentro de um ciclo de tratamento de quatro semanas. Na condição de estudo, o atezolizumab 840 mg foi administrado nos dias 1 e 15; no braço de controlo, os participantes no estudo receberam placebo. Todos os sujeitos apresentavam melanoma não regenerável com mutação de BRAF V600, 94% dos doentes tinham metástases. A idade média dos participantes no estudo foi de 54 anos.

A combinação tripla foi superior em termos de sobrevivência sem progressão (PFS) e levou a respostas mais duradouras, como demonstram os primeiros resultados do ensaio da fase III, que foram apresentados na reunião ^ASCO* 2020 [3] e publicados na Lancet [2]. A condição atezolizumab alcançou uma PFS significativamente mais elevada de 15,1 meses em média, em comparação com 10,6 meses na condição de placebo. Aos 12 meses, o PFS estava 54% vs. 45% na condição de controlo, e aos 18 meses, 43,5% vs. 31,6%. Em resumo, com base nesta análise provisória, o braço de tratamento com atezolizumabe provou ser superior à condição de controlo.

* ASCO=Associação Americana para a Investigação do Cancro

Combinando as vantagens da inibição de BRAF/MEK e dos inibidores de pontos de controlo

A inibição de BRAF/MEK (visão geral 1) leva a uma alta taxa de resposta a curto prazo e os inibidores de pontos de controlo (visão geral 2) têm uma resposta ligeiramente inferior mas são mais duradouros. Ao combinar estas classes de medicamentos, as respectivas limitações podem ser compensadas, resultando em taxas de resposta mais elevadas e mais duradouras. No ensaio CheckMate 067 [4], a taxa de sobrevivência global de 5 anos para doentes com melanoma metastático foi de 52% com combinação de nivolumab mais ipilimumab, 44% só com terapia nivolumab, e 26% com monoterapia de ipilimumab. Na coorte nivolumab/ipilimumab, 36% dos pacientes estavam sem progressão após 5 anos. Estes são dados a longo prazo impressionantes, que mostram que a aprovação do mercado de inibidores de pontos de controlo melhorou de forma sustentável as opções para o tratamento do melanoma. Na Suíça, os seguintes inibidores de pontos de controlo estão aprovados para o tratamento de melanoma [5,6]: Ipiliumumab ^(Yervoy®), que pertence ao CTLA-4, e os inibidores PD1 nivolumab ^(Opdivo®) e pembrolizumab ^(Keytruda®). Em terapias específicas, foi aprovada na Suíça, no final de 2019, uma nova terapia de combinação de inibidores de BRAF/MEK para pacientes adultos com melanoma não ressecável ou metastático com uma mutação de BRAFV600: encorafenib ^(BRAFTOVI®)/binimetinib ^(MEKTOVI®) [5,6]. A aprovação baseia-se no estudo de Colombo, no qual foram atingidos o ponto final primário de sobrevivência sem progressão, bem como vários pontos finais secundários [7]. Este foi um ensaio de fase III aberto e controlado activamente em 577 pacientes com melanoma maligno local avançado, não previsível ou metastático com mutação BRAFV600 (subtipo V600 E ou K) [7]. Com uma PFS mediana sob a terapia de combinação orientada de 14,9 meses, o encorafenibe mais binimetinibe era significativamente superior à monoterapia com vemurafenibe (7,3 meses) ou encorafenibe (9,6 meses). Para além do encorafenibe/binimetinibe, existem também o dabrafenibe/trametinibe e o vemurafenibe/cobimetinibe como terapias combinadas de inibição de BRAF/MEK [1].

Há também novas provas sobre o papel do microbioma como marcador da eficácia do tratamento. A análise do microbioma a partir de amostras de fezes e amostras orais de doentes com melanoma antes da terapia anti-PD1 indica que uma maior diversidade da flora intestinal está associada a uma melhor resposta [11]. Estão actualmente em curso outras investigações, disse ela. Para além da previsão da resposta ao tratamento, a gestão dos efeitos adversos continua a ser actualmente um grande desafio. Os inibidores Checkpoint induzem efeitos secundários em todos os sistemas de órgãos [8], que são registados no Serio-Registo (www.serio-registry.org). Os relatórios provêm de 21 centros em 5 países, incluindo CH e D [9]. A inibição de BRAF/MEK está também associada a riscos de efeitos secundários, os efeitos adversos mais comuns incluem náuseas, diarreia e vómitos. No entanto, verificou-se que as reacções cutâneas induzidas pelos inibidores de BRAF eram menos na terapia combinada encorafenib/binimetinibe do que na monoterapia [10].

Fonte: FOMF 3-Country Refresher

Literatura:

Heinzerling L: Sessão de Dermato-Oncologia, 3 países Refresher “Immunoncologics and Targeted Therapies”, Fórum para a Educação Médica Contínua. Prof. Dr. med. Lucie Heinzerling, Hofheim (D), 19.06.2020.
Gutzmer R, et al: Atezolizumab, Vemurafenibe, e Cobimetinib como Tratamento de Primeira Linha para o Melanoma Avançado Não-Reseciclável BRAF V600 Mutação-Positivo (IMspire150): Análise Primária do Ensaio Randomizado, Double-Blind, Controlado por Placebo, Fase 3. Lancet 2020; 395(10240): 1835-1844.
McArthur GA, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Avaliação de atezolizumab, cobimetinibe, e vemurafenibe em pacientes com melanoma avançado mutação positiva BRAF V600 previamente não tratados: Resultados primários do ensaio fase 3 IMspire150. Reunião Anual Virtual da AACR de 2020. Resumo CT012. Apresentado a 27 de Abril de 2020.
Larkin JMG, et al: 5 anos de resultados de sobrevivência do ensaio CheckMate 067 fase III de nivolumab mais i-pilimumab (NIVO1IPI) terapia combinada em melanoma avançado, Annals of Oncology 2019; 30: Suplemento 5, www.annalsofoncology.org
Swissmedic, www.swissmedic.ch
Compêndio Suíço de Drogas, https://compendium.ch
Dummer R, et al: Encorafenib mais binimetinibe versus vemurafenibe ou encorafenibe em pa-tients com melanoma BRAF-mutante (COLUMBUS): um ensaio multicêntrico, de rótulo aberto, fase 3 aleatorizada. Lancet Oncol 2018; 19(5): 603-615.
Direnzo D, et al. Os Inibidores Imunitários de Checkpoint Desatados para Combater o Cancro. O Reumatologista, 17 de Maio de 2017, www.the-rheumatologist.org
Hofmann L, et al: Cutaneous, Gastrointestinal, Hepatic, Endocrine, and Renal Side-Effects of anti-PD-1 Therapy. Eur J Cancer 2016; 60: 190-209.
Liszkay G, et al: Update on Overall Survival in COLUMBUS: Um ensaio aleatório fase III de en-corafenib (ENCO) mais binimetinib (BINI) versus vemurafenib (VEM) ou ENCO em doentes com melanoma de BRAF V600-mutante. J Clin Oncol 2019; 37 (suppl): Abstr 9512 e apresentação de poster.
Gopalakrishnan V, et al: Gopalakrishnan Modulates Gut Microbiome Response to anti-PD-1 Immunotherapy in Melanoma Patients. Ciência 2018; 359(6371): 97-103.