Os doentes com doenças reumáticas inflamatórias crónicas sofrem frequentemente de dor, comorbilidades, bem como de limitações físicas e sociais, o que leva a uma imensa deterioração da qualidade de vida [1, 2]. A fim de melhorar a situação das pessoas afectadas pela AR, AS e PsA, a realização da remissão é o principal objectivo terapêutico [1, 3, 4].
Na Suíça, cerca de 85000 pessoas são afectadas pela artrite reumatóide (AR) e 70000 pela espondiloartrite anquilosante (AS; espondilite anquilosante), destas últimas provavelmente apenas 10000 são diagnosticadas correctamente [5, 6]. A artrite psoriásica (PsA) ocorre em até 15% de todos os pacientes com psoríase e afecta entre 24000 e 80000 pessoas na Suíça, dependendo do estudo [7, 8]. Para além da inflamação do sistema músculo-esquelético e do grande sofrimento das pessoas afectadas, as três doenças inflamatórias reumáticas crónicas têm em comum um quadro clínico heterogéneo que requer uma gestão terapêutica personalizada [3, 4, 9].
Quando é alcançada a remissão?
O objectivo final é conseguir a remissão, ou seja, um estado em que a doença esteja completamente inactiva ou tão pouco activa que o doente já não se aperceba dela. Um diagnóstico precoce e um correspondente início precoce do tratamento estão associados a um prognóstico melhorado [1, 3, 4, 10, 11]. Para avaliar se a remissão foi alcançada, são utilizadas pontuações diferentes nos ensaios clínicos (tabela).
De acordo com as actuais recomendações de tratamento EULAR para a gestão da AR, a actividade da doença deve ser controlada regularmente e a terapia deve ser ajustada se não forem observadas melhorias após três meses de tratamento ou se o objectivo do tratamento não for alcançado após seis meses [4]. E também no AS e no PsA, recomenda-se ajustar o tratamento se a resposta desejada não for alcançada, embora a janela de tempo para avaliar o sucesso da terapia não seja explicitamente abordada aqui [3, 9].
Abordagens sistémicas de tratamento com diferentes mecanismos de acção
Na Suíça, estão disponíveis várias abordagens sistémicas com diferentes mecanismos de acção para o tratamento de doentes com AR, PsA e AS. Para além dos inibidores do factor de necrose tumoral (TNFi), o inibidor selectivo Janus kinase (JAKi) upadacitinib (UPA; RINVOQ®) também pode ser utilizado nas três indicações [15, 16]. As duas opções de tratamento diferem em vários aspectos:
- TNFi inibe uma citocina específica, JAKi influencia muitas vias de sinalização imunológica e tem assim um amplo espectro de acção [17].
- A UPA tem uma meia-vida significativamente mais curta de 9 a 14 horas do que a TNFi adalimumab (ADA), que tem uma meia-vida de cerca de 2 semanas, e é metabolizada mais rapidamente, o que pode ser útil durante a cirurgia, por exemplo [15, 16].
- A UPA é tomada como um comprimido uma vez por dia, o que torna a terapia mais confortável e sem complicações para muitos pacientes do que a injecção quinzenal de ADA [15, 16].
A eficácia e segurança da UPA na RA, AS e PsA foram investigadas no programa SELECT abrangente em 11 estudos com um total de mais de 8000 pacientes [18-28].
UPA em RA – taxas de remissão de >40% após 26 semanas [20]
No ensaio aleatório da fase III SELECT-COMPARE, 41% dos pacientes com AR que tinham anteriormente respondido inadequadamente ao metotrexato (MTX) obtiveram DAS28-CRP < 2,6 remissão após 26 semanas em UPA + MTX. Isto foi alcançado em 27% com ADA + MTX e 9% com PBO + MTX (ambos P<0,001) (Fig. 1A) [20]. Os pacientes que completaram a primeira fase duplo-cego de 48 semanas do SELECT-COMPARE puderam então atravessar para o estudo de extensão do rótulo aberto em curso. Na análise actual de 156 semanas, 32% dos pacientes no braço UPA + MTX e 22% no braço ADA + MTX estavam em remissão (P<0,001) [29].
UPA em AS – Quase todos os 4 pacientes em remissão após 24 semanas [30]
No final da fase duplo-cego de 14 semanas do ensaio aleatório fase IIb/III SELECT-AXIS 1, 16% dos pacientes AS em UPA que tinham tido anteriormente uma resposta inadequada aos anti-inflamatórios não esteróides (ASDAS) estavam em ASDAS < 1,3 remissão. Sob PBO, este não era o caso de nenhum paciente (Fig. 1B) (P<0,0001) [27]. A partir da semana 14, todos os pacientes do braço PBO receberam UPA. Já 10 semanas após a mudança, a taxa de remissão de 26% era comparável à taxa de remissão de 23% entre os pacientes que tinham recebido UPA continuamente durante 24 semanas. Após um total de 64 semanas, mais de 34% dos pacientes de ambos os grupos estavam em remissão [30].
UPA em PsA – remissão em mais de 3 em cada 10 pacientes na semana 24 [31]
Dos doentes com PsA com resposta inadequada ou intolerância a ≥ 1 medicamento anti-reumático convencional modificador de doenças sintéticas (csDMARD) tratado com UPA na fase aleatória III do ensaio SELECT-PsA 1, 37% preencheram os critérios para a remissão de MDA às 24 semanas, em comparação com 33% no braço ADA e 12% no braço PBO (Fig. 1C). Subsequentemente, todos os pacientes do grupo PBO foram transferidos para a UPA. Após um total de 56 semanas, 29% destes pacientes apresentaram remissão de MDA. Neste momento, 45% dos doentes em tratamento UPA contínuo e 40% dos doentes em tratamento ADA contínuo já o tinham alcançado [31].
Alívio da dor sob UPA nas três indicações já após 3 meses [20, 25, 27].
A dor no sistema músculo-esquelético causa um elevado nível de sofrimento aos doentes com AR, PsA e AS [1-3]. Como mostram os resultados dos vários estudos SELECT, a UPA pode aliviar a dor dos doentes de forma rápida, significativa e a longo prazo. Assim, de acordo com a avaliação dos doentes RA no SELECT-COMPARE, a dor tinha melhorado 32,1 pontos numa escala de 0 a 100 após 12 semanas com UPA + MTX, em comparação com uma melhoria de 25,6 pontos com ADA + MTX e 15,7 pontos com PBO + MTX (P UPA vs. PBO e UPA vs. ADA cada ≤0.001). [20]. O alívio da dor sob UPA foi mantido durante 156 semanas (-39,8 pontos sob UPA vs -31,2 pontos sob ADA; P<0,001) [29].
OS pacientes do SELECT-AXIS 1 experimentaram uma redução significativa das dores nas costas após apenas 2 semanas de tratamento contínuo com UPA. Após 12 semanas, numa escala de 0 a 10, houve uma melhoria de 3,22 pontos na UPA e de 1,38 pontos no grupo PBO (P<0,0001) [27]. Após 64 semanas, as dores nas costas tinham melhorado ainda mais com uma redução global de 4,95 pontos em comparação com a linha de base da UPA [30].
No ensaio SELECT-PsA 1, os pacientes dos braços UPA e ADA sofreram, cada um, uma redução média da dor de 2,3 pontos em 12 semanas e 0,9 pontos em PBO [25]. Mais uma vez, após um período de observação mais longo de 56 semanas, foi observada uma melhoria adicional na dor (-3,3 pontos na UPA vs. -2,9 pontos na ADA) [31].
Perfil de segurança estável e bem estudado [30-32]
Para além da eficácia, a segurança a longo prazo é um critério particularmente importante na selecção de uma terapia adequada para doenças crónicas. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) iniciou actualmente uma avaliação da segurança no tratamento de doenças inflamatórias crónicas para todas as JAKi aprovadas [33]. Como demonstrado numa recente análise integrada dos ensaios clínicos da UPA na AR, o perfil de segurança da JAKi foi estável e semelhante ao da ADA durante um período de observação de 4,5 anos, excepto pela ocorrência mais frequente de herpes zoster e aumento dos níveis de creatina fosfoquinase com UPA. Tromboembolismo venoso (VTE), doenças malignas, eventos cardiovasculares graves (MACE) ou infecções graves eram comparavelmente frequentes abaixo de 1 × 15 mg UPA diários como sob PBO e ADA [32]. Também não foram registados novos sinais de segurança para a UPA nos estudos PsA e AS [30, 31].
Conclusão
A remissão é o principal objectivo de tratamento nas doenças reumáticas inflamatórias [1, 3, 4]. A UPA pode ajudar a permitir que um número crescente de doentes com AR, PsA e AS cheguem a este estado em que já não reparam na sua doença [30, 31, 34]. Assim, o alívio significativo da dor foi conseguido com UPA em todas as 3 indicações após apenas 3 meses [20, 25, 27]. Após 3 anos, mais de um terço dos pacientes de AR no SELECT-COMPARE ainda estavam em remissão com UPA + MTX, e os dados actuais dos ensaios AS e PsA após 64 e 56 semanas respectivamente indicam também que o estado de remissão pode ser mantido a longo prazo com UPA [29-31]. JAKi, que é tomado como um comprimido, também oferece um perfil de segurança bem estudado e estável e também pode ser utilizado como monoterapia sem MTX [15, 30-32].
Perguntas ao Prof. Axel Finckh, Université de Genève:
O que significa alcançar a remissão para os doentes com doenças reumáticas inflamatórias?
O maior desejo dos que sofrem é não ter mais dor, e um baixo nível de dor é o factor que melhor se correlaciona com uma alta qualidade de vida. Devemos sempre lembrar-nos disto como reumatologistas. As necessidades dos pacientes coincidem bem com o conceito de remissão: Quando um paciente está em remissão, pode já não sofrer de artralgia. Além disso, no estado de remissão, deve assegurar-se que não há danos estruturais e danos colaterais, tais como doenças cardiovasculares, ou que os mesmos são pouco prováveis. Os critérios exactos utilizados para definir a remissão diferem entre RA, PsA e AS. Contudo, a expectativa dos pacientes é semelhante para todas as doenças: levar uma vida normal como antes.
Quão realista é conseguir a remissão hoje em dia?
Vários estudos demonstraram que o estabelecimento de um objectivo de tratamento quantificável e a sua revisão regular (“controlo rigoroso”) leva a um melhor controlo da doença do que o acompanhamento habitual. A comunicação entre médico e paciente também desempenha aqui um papel importante. Esta abordagem é actualmente proposta nas principais recomendações de tratamento internacional. É da responsabilidade do médico ajustar individualmente os objectivos do tratamento. A remissão é frequentemente difícil de conseguir em doentes com dor nociceptiva, doença avançada e danos estruturais nas articulações. Aqui, pode mesmo ser contraproducente prosseguir este objectivo, uma vez que este é acompanhado por numerosos e muitas vezes desnecessários ajustamentos terapêuticos. Cerca de um quarto a um terço dos pacientes com doenças reumáticas inflamatórias mostram um componente nociceptivo nas suas artralgias, que o médico deve identificar e tratar especificamente.
Qual é a sua experiência com a utilização de UPA nos seus pacientes com AR, PsA e AS?
Fiquei agradavelmente surpreendido com a rapidez com que a UPA produziu efeito em vários dos meus pacientes – mesmo naqueles que tinham anteriormente respondido inadequadamente a vários DMARD modificadores de doenças biológicas. A resposta rápida é um factor importante para a aceitação do tratamento por parte dos pacientes. Se não houver vários meses entre “antes” e “depois”, eles percebem a diferença mais claramente e são mais propensos a aderir ao tratamento a longo prazo.
Mais de um ano de RINVOQ® para AS e PsA!Em 23 de Março de 2021, a UPA recebeu a aprovação Swissmedic para as indicações AS e PsA [35]. Assim, os doentes com estas doenças reumáticas inflamatórias já podem beneficiar de uma terapia oral orientada durante mais de um ano. Para AR moderada a severa, a UPA já pode ser utilizada desde Janeiro de 2020 [36]. Isto faz da UPA a primeira e actualmente única JAKi aprovada para RA, AS e PsA [15, 37]. UPA é tomado em comprimidos com uma dose recomendada de 15 mg 1x por dia com ou com alimentos [15]. Os custos de tratamento com a UPA são cobertos pelas caixas de seguro de saúde nas três indicações [38].
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Literatura:
As referências podem ser verificadas por especialistas em medinfo.ch@abbvie.com pode ser solicitado.
Breve informação técnica RINVOQ®
Dr. sc. nat. Jennifer Keim
Com o apoio financeiro da AbbVie AG, Alte Steinhauserstrasse 14, 6330 Cham.
Artigo em linha desde 07.06.2022
CH-RNQR-220050_05/2022
